Die Stadt wurde der Überlieferung nach 1449 von Berberstämmen gegründet. 1515 wurde die Stadt vom Songhaireich unter Mohamed Askia erobert.[1] Als dieses 1591 von Marokko erobert wurde, übernahmen die Tuareg die Kontrolle über die Stadt und ihr Umland. Sie war in dieser Zeit Hauptstadt des Sultanats Aïr, das mit eingeschränkten Machtbefugnissen offiziell bis heute fortbesteht.

Agadez wurde offenbar erstmals um 1711 von Europäern besucht, nämlich von zwei Franziskanermissionaren, über deren weiteres Schicksal wenig bekannt ist. Die erste wissenschaftliche Beschreibung der Stadt, ihrer Umgebung und ihrer Geschichte stammt von dem deutschen Afrikaforscher Heinrich Barth, der Agadez 1850 erreichte. Die Stadt geriet im Zuge des Kolonialismus gegen 1900 unter die Kontrolle Frankreichs. Sie war ein wichtiges Zentrum des Karawanenhandels. In den 1920er Jahren begannen mehrere Hauptverkehrswege der damaligen französischen Kolonie Niger in Agadez: die 558 Kilometer lange Piste nach Birni-N’Konni und die 429 Kilometer lange Piste nach Zinder, die in ihren ersten Streckenabschnitten auf Kamele ausgerichtet waren, sowie die 293 Kilometer lange Piste nach Iférouane und die 592 Kilometer lange Piste nach Bilma.[2] Das französische Übersee-Forschungsinstitut Office de la Recherche Scientifique et Technique Outre-Mer (ORSTOM) betrieb in Agadez eine geomagnetische Station, die zu einem Netzwerk von mehreren hundert ORSTOM-Stationen in Westafrika gehörte, an denen in den 1950er Jahren geomagnetische Messungen vorgenommen wurden.[3]

Die Rallye Dakar führte bei ihrer ersten Ausgabe 1979 über Agadez. Ein elftes und bislang letztes Mal war die Stadt 1997 einer der Austragungsorte.[4] Agadez erhielt 1988 zugleich mit neun weiteren nigrischen Orten den Status einer eigenständigen Gemeinde. Bis dahin hatte es landesweit zwölf Gemeinden gegeben.[5] Im Jahr 2009 wurde die Stadt von Überschwemmungen heimgesucht, bei denen über 41.000 Einwohner materielle Schäden erlitten.[6]

Während des Bürgerkriegs in Libyen 2011 musste die Stadt große Flüchtlingsströme aus dem Nachbarland aufnehmen. Bei den Personen handelte es sich zumeist um Menschen, die Jahre zuvor von Staaten Subsahara-Afrikas nach Libyen immigriert waren.[7] In der Flüchtlingskrise in Europa ab 2015 wurde Agadez auch zu einer Drehscheibe für den Menschenschmuggel in Richtung Europa.[8]

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