El lloc de la ciutat actual de Quito fou poblat des de molt antic per uns quants pobles.[1] Cap als segles XIV i XV fou el centre de la confederació quitu o dels shyris (també anomenada Regne de Quito) i amb la conquesta inca es convertí en un important centre del Tahuantinsuyo (l'imperi inca). A la mort de l'inca Tupac Yupanqui l'imperi es dividí entre els seus dos fills: Huàscar, que romangué a Cusco, i Atahualpa, que feu de Quito la seva nova capital. La guerra civil que se'n seguí fou aprofitada fàcilment pels espanyols per iniciar una ràpida conquesta. Davant l'avanç espanyol un dels generals d'Atahualpa, Rumiñahui, incendià la vella ciutat inca perquè no caigués en mans dels conquistadors.[2]

Sebastián de Benalcázar fundà la nova ciutat de San Francisco de Quito sobre les restes de l'antic emplaçament el 6 de desembre de 1534.[3] Des de la ciutat s'emprengueren diverses expedicions de conquesta i exploració durant tot el segle xvi, com la conquesta de l'actual Colòmbia o l'expedició a l'Amazones per part d'Orellana. El segle xvii fou una època d'esplendor per a la ciutat, que s'embellí notablement i es formà l'anomenada escola de Quito de pintura i escultura. El segle xviii, coincidint amb la decadència general de l'imperi espanyol, la ciutat decaigué i la seva situació geogràfica difícil l'allunyà de les noves rutes comercials.

Malgrat tot, fou a Quito on es produí una de les primeres proclamacions d'independència de Llatinoamèrica: el 10 d'agost de 1809. Aquest primer intent frustrat fou aviat seguit per l'alçament general de les Juntes a tota Amèrica. Molt a prop de la ciutat, a les vessants del Pichincha, tingué lloc la batalla definitiva per a la independència de l'Equador, la batalla del Pichincha, el 24 de maig de 1822, on un exèrcit rebel dirigit per Antonio José de Sucre derrotà les tropes reialistes. El segle xix Quito visqué un període actiu culturalment però poca activitat econòmica, que es traslladà a la cada vegada més comercial i industrial Guayaquil, amb el principal port del país.