Situat als jardins externs del palau de Topkapı, el museu va ser fundat com a museu imperial (İmparatorluk Müzesi). Es va inaugurar l'any 1891 a l'edifici principal sota la direcció del pintor i arqueòleg Osman Hamdi Bey.[1] El museu aviat va incrementar les seves col·leccions amb fons provinents de tot l'Imperi Otomà.

La construcció de l'edifici principal es va iniciar el 1881, sota la direcció de l'arquitecte Alexandre Vallaury.[1] El 1991 se'n va ampliar el recinte amb un nou edifici de quatre plantes. El pòrtic de l'entrada es va inspirar en el sarcòfag de les Ploraneres.