L'arribada dels frares franciscans a la ciutat de Porto tingué lloc pràcticament al mateix temps que l'establiment de l'orde a les ciutats més populoses del sud de Portugal (Lisboa i Santarém). Hi ha testimonis de la seva presència a la ciutat des del 1223.

El bisbe de Porto, Pedro Salvadores s'oposà a l'establiment de l'orde a la ciutat. Algú donà als frares un terreny en una zona de la ciutat anomenada Redondela, però, en iniciar l'obra, el bisbe l'embargà per manca d'autorització del bisbat. Els franciscans recorregueren al rei Sanç II qui ordenà prosseguir l'edificació argumentant que Redondela es trobava més enllà del Riu da Vila i, per tant, fora de la jurisdicció episcopal. El bisbe no acatà la sentència i expulsà violentament els frares de la ciutat.

Passaren 12 anys en qüestions legals, recursos i Va caldre una butlla papal, la Butlla Doelentis accepimus pel Papa Innocenci IV per a restaurar als franciscans els terrenys que els havien estat donats. Els frares tornaren de Vila Nova de Gaia on s'havien aquarterat i acabaren el seu modest convent amb un temple de dimensions reduïdes i, molt probablement, d'una sola nau.

El rei Ferran I concedí a l'orde, en una carta regia, l'aplicació dels residus dels testaments de Porto. Mercès a aquests fons es procedí a la construcció del temple que avui subsisteix. Les obres s'iniciaren el 1383 i seguiren fins al 1425, data en què sembla haver estat acabades la capçalera, la rosassa i d'altres obres gòtiques. L'edifici resultant amplià considerablement l'anterior església. La cort tenia simpatia pels franciscans i quan el rei Joan I visitava Porto s'allotjava en aquest convent.

Els segles següents l'església de Sant Francesc va ser objecte de diverses campanyes artístiques que no li alterarien l'estructura.

Durant els segles XV i XVI, les famílies importants de la ciutat elegiren l'església per a fer els seus panteons.

El convent fou cap de la província dels franciscans claustrals, però després de la seva extinció (1567) s'integrà a la província dels observants.

Però, la principal campanya moderna tingué lloc els segles xvii i xviii. Tot l'interior fou objecte d'una remodelació radical, revestint-lo de talla i formant una espècie de caixa d'or i un dels més bells interiors barrocs del país. Es construïren, aleshores, els principals retaules de talla daurada. D'altres actualitzacions estètiques menors es feren al llarg del segle xviii com ho prova el portal principal.

El segle xix, amb l'extinció dels ordes religiosos i un violent incendi ocorregut el 1833 a conseqüència del setge de Porto per les tropes miquelistes (partidàries del rei Miquel I), el convent entrà en decadència. El claustre fou demolit i al seu lloc es construí el Palau de la Borsa i l'església fou utilitzada per a diversos usos com el de magatzem de la duana de la ciutat.

El 1957, el DGMN, endegà una important restauració. Al contrari del que va passar a la majoria dels monuments portuguesos d'origen medieval, on tota l'obra post-medieval va ser sacrificada, a l'Església de Sant Francesc tot fou mantingut. Constitueix un exemple dels principis tradicionals de les construccions franciscanes; reservar pels religiosos l'austeritat del convent; enriquir i dignificar la casa de Déu, el temple.