El desert d'Atacama ha estat poblat des dels començaments de la colonització americana. Una de les activitats dels primers habitants d'aquesta zona era la mineria, datada entre 12.000 i 10.000 anys enrere en una mina d'òxid de ferro a Taltal, Regió d'Antofagasta, la més antiga del continent.24 25

La cultura Chinchorro es va desenvolupar a la zona del desert d’Atacama des del 7.000 aC fins al 1.500 aC. Aquests pobles eren pescadors sedentaris que habitaven principalment zones costaneres. La seva presència es troba a les ciutats actuals d'Ilo, al sud del Perú, fins a Antofagasta, al nord de Xile.[1][2] La presència d’aigua dolça a la regió àrida de la costa va facilitar l’assentament humà en aquestes zones. Els chinchorro eren famosos per la seva detallada momificació i pràctiques funeràries, van ser la primera cultura coneguda en realitzar-ne.[3]

Aquest territori també va ser habitat per altres pobles com els atacamenys, mentre que en el seu litoral vivien els changos, els cols, els lupacas i els uros. Va ser dominat pel senyoriu de Chucuito sota el nom de Colesuyo i després per l'Imperi Inca com Collasuyo. Els atacamenys destacaven per la construcció de ciutats fortificades anomenades pucaràs, una de les quals es troba a pocs quilòmetres de San Pedro de Atacama. L'església de la ciutat va ser construïda pels espanyols el 1577.

L'assentament d'oasi de Pica té orígens prehispànics, però va servir com una escala important per al trànsit entre la costa i l'altiplà durant l'època de l'Imperi Inca.[4] Les ciutats costaneres es van originar als segles XVI, XVII i XVIII durant l'època de l'Imperi espanyol, quan van sorgir com a ports marítims de plata produïda a Potosí i altres centres miners.

La regió més àrida va ser denominada «despoblat d'Atacama» durant l'època colonial espanyola. Després de les Guerres d'independència hispanoamericanes, i a causa de la inexactitud dels documents reals, la zona va estar en disputa fins que, a través dels tractats de límits de 1866 i 1874, la regió va passar a ser oficialment territori bolivià.

Durant el segle xix, el desert va quedar sota control de Bolívia, Xile i el Perú. Amb el descobriment de jaciments de nitrat de sodi i com a resultat de fronteres poc clares, la zona es va convertir aviat en una zona de conflicte i va donar lloc a la Guerra del Pacífic. El 14 de febrer de 1879, es va efectuar el desembarcament xilè a Antofagasta, iniciant les accions militars contra Bolívia. El 1873, s'havia subscrit el tractat d'Aliança Defensiva Perú-Bolívia,[5] per la qual cosa Xile va declarar la guerra als dos estats el 5 d'abril de 1879, iniciant formalment la Guerra de el Pacífic, que va finalitzar el 1884 amb la victòria de Xile, el tractat d'Ancón amb Perú i el pacte de Treva amb Bolivia. Després del conflicte, Xile es va annexionar la major part del desert i les ciutats de la costa es van convertir en ports internacionals, acollint molts treballadors xilens que van emigrar-hi.[6]

Amb els booms del guano i salitre del segle xix, la població va créixer molt, principalment a causa de la immigració provinent del centre de Xile. Al segle xx, la indústria dels nitrats va disminuir i, al mateix temps, la població va començar a reclamar drets i a enfrontar-se a les empreses mineres amb protestes a tota la regió.

Cap al 1900, hi havia un sistema de reg de puquios estès pels oasis del desert d'Atacama.[7] Els puquis són coneguts a les valls d’Azapa i Sibaya i als oasis de La Calera, Pica-Matilla i Puquio de Núñez. El 1918, el geòleg Juan Brüggen va esmentar l'existència de 23 socavones (forats) a l'oasi de Pica, tot i que des de llavors s'han abandonat a causa de problemes econòmics i socials.[7]

El desert és ric en jaciments de coure i altres minerals i el subministrament natural més gran del món de nitrat de sodi (salitre de Xile), que es va explotar a gran escala fins a principis dels anys quaranta.[8]

Al desert hi ha més de 170 ciutats mineres abandonades, gairebé totes tancades dècades després de la invenció del nitrat sintètic a Alemanya durant la primera dècada del segle xx. Les ciutats inclouen Chacabuco, Humberstone, Santa Laura, Pedro de Valdivia, Puelma, María Elena i Oficina Anita.

El desert d’Atacama també és ric en recursos minerals metàl·lics com coure, or, plata i ferro, així com minerals no metàl·lics que inclouen importants dipòsits de sals de bor, liti, nitrat de sodi i potassi. El Salar d'Atacama és d'on s'extreu la bisquofita. Aquests recursos són explotats per diverses empreses mineres com Codelco, Lomas Bayas, Mantos Blancos i Soquimich.[9]