Fundació i època inca  Pedra dels dotze angles al carrer Hatum Rumiyuq

Dues llegendes quítxues conten que Cusco fou fundada pel primer cap d'estat inca, Manco Cápac, amb la seua germana i consort, Mama Ocllo. Segons ambdues tradicions, el lloc adient va ser revelat pel déu sol, Inti, després que els fundadors el cercaren durant una peregrinació iniciada a la vall sagrada dels inques.

El consens a què han arribat arqueòlegs i antropòlegs, però, apunta que, arran de la caiguda del Regne de Taypiqala, un grup de 500 persones emigrà i s'establí, en diverses tongades, a la vall del riu Huatanay, on hom fundaria Cusco. La data exacta encara n'és desconeguda, però se sap del cert que ja era habitada fa 3.000 anys. Només tenint en compte que Cusco va ser la capital de l'Imperi Inca (a mitjans del segle xiii), és la ciutat habitada més antiga de tota Amèrica.

Sembla que l'emperador Pachacútec (1438-1471) i son fill Túpac Yupanqui (1471-1493) convertiren Cusco en centre espiritual i polític de l'Imperi Inca, aplegant i conciliant diversos grups tribals com els Lupaca i els Colla. Fou durant aquest període quan el domini de Cusco arribà fins a Quito, al nord, i al riu Maule, al sud, en un domini que s'allargassava per 4.500 km de muntanyes.

Així mateix, hom atribueix el disseny originari de la ciutat a Pachacútec. El plànol del Cusco antic tenia la silueta d'un puma: la plaça central, Haucaypata, en la posició del pit de l'animal, el cap seria la fortalesa de Sacsayhuamán. Els inques dividiren administrativament el seu territori de manera que els límits de les quatre regions (Tawantin Suyu) de l'imperi coincidiren a la plaça central de Cusco.

Època republicana  Vista general de Cusco. Gravat antic

Perú es va independitzar el 1821, i Cusco mantingué la seua importància dintre de l'organització política i administrativa del país. Així, es creà la regió de Cusco, que abraçava els territoris amazònics fins a la frontera amb Brasil, i en fou la capital.

A partir del segle xx, la ciutat cresqué a una gran ritme, estenent-se pels districtes veïns de Santiago i Wanchaq.

Actualitat

El 1950, un altre terratrèmol va sacsejar la ciutat causant la destrucció de més d'un terç de tots els edificis. La ciutat va començar a esdevenir un focus important de turisme i a rebre més turistes.

Des del 1990, l'activitat turística pren un especial paper en l'economia de la ciutat, amb la consegüent ampliació d'activitats hoteleres. Actualment, el Cusco és la principal destinació turística del Perú. Per altra banda, la ciutat manté el creixement urbà, estenent-se actualment també als districtes de San Sebastián i San Jerónimo.