Qədim zamanlardan bəri insanların məskəni olan Səmərqənd, e.ə. 329-cu ildə Böyük İsgəndər, eramızın 712-ci ilində ərəblər tərəfindən fəth edilmişdir. 751-ci ildə müsəlmanlar əsir alınmış çinlilərdən kağız istehsalının sirrini öyrənib müsəlman dünyasında ilk kağız karxanasını Səmərqənddə tikmişdirlər. Buradan bu vərdiş bütün Ərəb xilafətinə, sonralar isə Avropaya yayıldı. Samanilər dövründə Səmərqənd iqtisadi baxımdan olduqca inkişaf etdi. Daha sonra Qaraxanlıların, Xarəzmşahların əlində keçdi. 1220-ci ildə Çingiz xan tərəfindən yandırılıb viran ediləndən sonra, Teymurləngin paytaxt edilməsi ilə yenidən inkişaf etdi və iri mədəniyyət mərkəzinə çevrildi. 1499-cu ildə Şeybani özbəklər tərəfindən işğal olunub paytaxt edildi. XVI əsrdə Şeybanilər paytaxtı Buxaraya köçürdülər və Səmərqəndin əhəmiyyəti azalmağa başladı. Nadir şahın buraya hücumu sakinlərinin çoxusunu şəhəri tərk etməyə məcbur etdi. 1868-ci ildə Rusiya imperiyasının tərkibinə girdi və 1888-ci ildə buraya dəmir yolu çəkildikcə yenidən böyük iqtisadi mərkəzə döndü. 1925–1930-cu illərdə Özbəkistan Sovet Sosialist Respublikasının paytaxtı idi.