Əvvəllər Keş və ya Kiş ("ürək xoşagələn") olaraq da tanınan Şəhrisəbz Mərkəzi Asiyanın ən qədim şəhərlərindən biridir. 2700 il əvvəl əsası qpyulmuş şəhər eramızdan əvvəl VI–IV əsrlərdə Əhəmənilər imperiyasının bir hissəsini təşkil etmişdir. Keş bu dövr ərzində imperiyanın tərkibindəki böyük bir əyalət olan Soqdianın əhəmiyyətli şəhər mərkəzi olaraq qalmışdır. Əhəmənilər dövrünə aid sənədlərdə şəhər divarlarının yenilənməsindən bəhs edilir.[1] Şəhər Teymurilər dövründən bəri Şəhrisəbz olaraq tanınır.[2]

Makedoniyalı İskəndərin generalı Ptolemey, Baktriya satraplığını ələ keçirdi və Əhəmənilər imperiyasının varlığına son qoydu.

Makedoniyalı İsgəndər qışı keçirmək üçün şəhəri seçdi və e.ə 328–327-ci illərdə ərazidə yoldaşı Roksana ilə görüşdü. 567–658-ci illər arasında Keş hökmdarları Türk və Qərbi Türk xaqanlıqlarının xaqanlarına vergi ödəyirdilər. Şəhər 710-cu ildə ərəblər tərəfindən fəth edildi[1] və XIII əsrdə monqolların Xarəzmi fəth etməsindən sonra bölgə Barlas qəbiləsinin nəzarəti altına keçdi.[3] Bu nəslin bütün üzvlərinin ərazi ilə əlaqəsi vardır.