Першими використовувати озера долини Натрун для видобутку соди почали стародавні єгиптяни, які застосовували її для муміфікації..

Ваді-Натрун слугувала притулком єгипетським християнам ще з перших століть нашої ери. У період з IV по VII століття пустеля була популярним місцем у християнських пустельників. В ній було засновано кілька десятків монастирів. Першим з числа батьків-пустельників був Макарій Великий, на честь якого названий один з монастирів.

1847 року у розташованому в пустелі монастирі святої Марії Матері був знайдений Нітрійський кодекс, який містить текст Євангелія від Луки.