Раніше на цьому місці стояла кам'яна церква Трійці з невеликим кладовищем, де був похований шанований в Москві юродивий Василій Блаженний.

2 жовтня 1552 московські війська взяли Казань — столицю Казанського ханства, в ознаменування чого цар Іван Васильович IV (Грозний) повелів побудувати на Красній площі сім дерев'яних храмів. На їхньому місці в 1555—1561 і був споруджений кам'яний дев'ятипрестольний храм в ім'я Покрови.

Існує кілька версій про творців собору. За однією з версій, архітектором був відомий псковський майстер Постник Яковлєв на прізвисько Барма. За іншою, широко відомою версії Барма і Постник — два різних архітектори, обидва брали участь в будівництві, ця версія нині застаріла. За третьою версією, собор був побудований невідомим західноєвропейським майстром (імовірно італійцем, як і раніше — значна частина споруд Московського Кремля), звідси і такий неповторний стиль, що поєднує в собі традиції як російської архітектури, так і європейської архітектури епохи Відродження, але ця версія так і не знайшла ніякого підтвердження. Згідно з легендою, архітектора (чи архітекторів) собору було осліплено за наказом Івана Грозного, щоб вони не змогли більше побудувати подібного храму. Проте, якщо автором собору є Постник, то його не могли осліпити, оскільки протягом декількох років після будівництва собору він брав участь у створенні Казанського кремля.

Останній (перед більшовицькою революцією) настоятель собору, протоієрей Іоанн Восторгов, був розстріляний 23 серпня (5 вересня) 1919. Згодом храм був переданий в розпорядження общини обновленців.

У 1929 закритий, були зняті дзвони. Знов почав використовуватися для богослужіння з 14 жовтня (свято Покрови) 1991 року. Богослужіння здійснюються кліриками храмів в Зарядді і Китай-городі.

З 1990 храм-музей знов почав збирати дзвони. Нині ця колекція — одне з найбагатших зібрань не тільки Москви, але і Росії. Всього в музеї 19 дзвонів, створених в 1547—1996 (місця відливання — Урал, Ярославль, Москва, а також Франція, Голландія, Німеччина, Західна Білорусь).