Перший собор був побудований в 1541 році на місці нинішнього храму Санта-Марія-де-Грасія. Ця примітивна церква була побудована з глини та з солом'яним дахом. Тим не менше, в 1548 році Святий Престол проголосив область єпархією, і церква стала собором.

30 травня 1574 року під час меси сусіди стріляли у повітря. Частина куль впала на собор і розпалила вогонь, що сильно пошкодив будівлю. Почалися роботи над новим собором, спроектованим майстром-архітектором Мартіном Касільясом, який був замовлений у 1561 році королем Феліпе II, але повільно споруджувався через обмежені кошти. Новий собор був завершений у лютому 1618 року. Нарешті, у квітні того ж року Пресвяте Таїнство було перенесено з колишньої церкви в нову; однак, він буде освячений лише 12 жовтня 1716 р.[1] У 1818 році місто пережило землетрус, внаслідок чого вежі та купол обвалились. Вони були замінені, але нові споруди були зруйновані наступним землетрусом у 1849 році. Нові вежі спроектував архітектор Мануель Гомес Ібарра. Будівництво зайняло три роки і коштувало 33 521 песо. Нові споруди були завершені в 1854 році. Папа Пій XII підняв собор до рангу Малої базиліки.

В даний час собору продовжує загрожувати небезпека: він був пошкоджений землетрусами в 1932, 1957, 1979, 1985, 1995 та 2003 роках. Поточні загрози включають невеликий нахил північної вежі та структурні пошкодження купола.