Згідно з середньовічними легендами, в давні часи на місці собору стояв храм Мінерви.

У Середньовіччі на місці храму Мінерви було споруджено християнську базиліку, і вже 913 році тут була резиденція єпископа. В 1058 році в цій базиліці відбувся синод, на якому Папою Римським був обраний папа Микола II.

У 1196 році гільдії каменярів собору, Opera di Santa Maria, було поручено будівництво нового собору. Будівництво розопочалось зі зведення трансепту в напрямку «північ-південь». Згідно з первісним планом, до трансепту було повинно додати значно більшу споруду власне самого собору, проте цей планий не був втілений в життя. Вперше про витрати на будівництво собору було внесено до книги витрат Сієни в грудні 1226 року. Згідно з записами, гроші було витрачено на придбання білого та чорного мармору.

У 1264 році купол собору було вкрито свинцем майстром Россо Паделлайо (Rosso Padellaio).

У 1313 році було зведено дзвіницю, висота якої сягає 77 метрів.

У 1339 році було прийнято рішення про збільшення розміру собору майже вдвічі. Для цього було заплановано спорудити нові центральну, праву та ліву нави перпендикулярно до існуючої нави. Будівництво було розпочато під керівництвом Джованні д'Агостіно (Giovanni d'Agostino), який більше був відомий як скульптор. Будівництво було зупинено через Епідемію бубонної чуми в 1348 році. Після цього роботи вже більше не відновлювались, адже вже на початку будівництва були виявлені помилки в проекті. Сьогодні залишки цієї недобудови у вигляді зовнішніх стін видно на південь від Собору. Підлога незавершеної споруди зараз використовується як стоянка для автівок та музей.

В 1357 році роботи по завершенню будівництва собору було відновлено і в 1370 році будівництво закічилося.

У 1870 вогонь знищив дерев'яний зовнішній купол та частину дерев'яного даху центрального нефу собору, які були пізніше відновлені.