Університет було засновано в Лісабоні 1290 року португальським королем Дінішем. Королівська хартія «Scientiae thesaurus mirabilis» за 1 березня 1290 року проголошувала заснування цього університету. 9 серпня 1290 року папа Миколай IV підтвердив заснування університету папською буллою. 1308 року університет було переведено до Коїмбри, де вже існувала традиція освітніх закладів і діяла школа монастиря Санта Крус. Університет розмістився тоді в районі сучасної університетської бібліотеки. 1338 року, під час правління Афонсу IV, університет знову було переведено до Лісабона, а 1354 року — знову повернуто до Коїмбри, цього разу в центр міста. За правління Фернанду I університет знову помандрував до Лісабона, де залишався півтора століття. 1537 року Коїмбрський університет остаточно опинився у Коїмбрі за розпорядженням короля Жуана III. Крім того, Жуан III заснував стипендії, аби уможливити студентам стажуватися в закордонних університетах. Він також запросив до університету ерудита і гуманіста Андре де Гувейю, який до цього працював у Парижі. Андре де Гувейя в свою чергу запросив до університету багатьох професорів, серед яких були французький теолог і гуманіст Елі Віне, математик Педро Нуньєс, правник та фахівець з грецької мови Дієго де Теве та ін.

1580 року Португалія потрапила під владу Іспанії, тож новий (шостий) статут університету прийшов з Мадрида. 1634 року, за правління іспанського короля Філіпа IV, університет було перебудовано. Було споруджене велике приміщення у вигляді літери «П» з чималим внутрішнім двором, до якого і зараз можна потрапити через Залізну браму (порт. Porta Férrea), споруджену того ж 1634 року. Внутрішній двір оточений університетськими приміщеннями з півночі, заходу і сходу, тоді як південна сторона утворює своєрідну терасу, з якої відкривається чудова панорама на місто Коїмбру та на річку Мондего. 1640 року Португалія відновила свою незалежність і наступного року вийшов новий університетський статут, який скасовував іспанські порядки.

Поряд з університетською капеллою в 1716—1723 роки було споруджено приміщення бібліотеки Жуаніни, яку проектували за зразком Віденської придворної бібліотеки. Будівництвом опікувалася дружина короля Жуана V, яка походила з Австрії.

У 1728–1733 роки на території кампусу було споруджено Високу вежу (33 м) за проєктом архітектора Жуана Фредеріку Людовісе, яка стала символом університету й усього міста Коїмбра. У вежі зберігся відомий дзвін «Коза» (порт. cabra), який в минулому щодня сповіщав студентів про початок та кінець занять.

Восьмий статут університету було прийнято 1772 року, за яким головними предметами уперше стали природничі науки, потіснивши традиційні теологію, право та філологію. У зв'язку з цим бібліотеку Жуаніну було поповнено 12 000 томів наукової літератури, переважно з природничих наук. В тому ж році засновано ботанічний сад.

1911 року було затверджено новий статут університету, за яким йому було вперше надано певну автономію та створено можливості студіювати навіть для найбідніших.

У 1942—1969 роках університет зазнав великої перебудови у зв'язку з тим, що було знесено велику частину старого міста Коїмбри. Тоді було споруджено нові корпуси медичного та філософського факультетів, а також приміщення нової Загальної бібліотеки (порт. Biblioteca Geral). Після повалення диктатури в 1974 році університет було реформовано й демократизовано.

Сучасний статут університету діє з 1989 року.