Den förhistoriska staden uppstod under den klassiska mayaperioden omkring år 600 före Kristus, även om den direkta kopplingen mellan staden och Mayakulturen är svår att belägga.[1] Det uppskattas ha haft mellan 150 000 och 200 000 invånare under sin storhetstid omkring åren 300–600. Vid denna tidpunkt upptog själva staden ett område på cirka 23 kvadratkilometer.

Varken egentliga manuskript eller tecken på vilka som skulle ha skrivit dem är kända från Teotihuacán. I mayatexter refereras det dock då och då till staden. Bland annat beskrivs giftermål mellan Teotihuacáns överklass och lokala härskare i Maya-området, som sträckte sig ända till Honduras. Mayaskriftens glyfer nämner även en person vid namnet Atlatl Cauac, "Spjutkastande Ugglan", som verkar ha varit härskare över Teotihuacán i över 60 år. Hans största bedrift var att skicka ut Siyaj K'ak', "Eld är född", för att vid behov med vapenmakt påtvinga Atlatl Cauacs släktingar som nya kungar i Guatemalastäder som Tikal och Uaxactun. Siyaj K'ak' kom därmed åren 378–379 att åstadkomma ett paradigmskifte i Mayaindianernas historia.[2] Det mesta vi vet om Teotihuacán kan läsas ut av muralmålerier och friser som hittats på fyndplatserna.

Kring 700-talet minskade befolkningen dramatiskt till bara några tusen invånare. Länge antogs det att toltekerna erövrade och plundrade staden, men senare fynd tyder på att bränder inskränkte sig till byggnader och bostäder knutna till eliten. Slumområden och fattigkvarter var synbarligen orörda. Snarare var det interna konflikter och miljöfaktorer som ledde till stadens kollaps. Anhängare till invasionsteorin pekar däremot på fynd av muralmålningar i en rivaliserande stad Cacaxtla, med Teotihuacáns skrifttecken över bilden av en brinnande pyramid. Antalet invånare minskade dock stadigt från 500-talet.

År 1905 påbörjades arkeologiska utgrävningar för att fira hundraårsjubileet av Mexikos självständighet 1810. Den historiska platsen utforskas kontinuerligt och är en stor turistattraktion, komplett med ett museum.