Staden grundades av greker från Kyme omkring 700 f.Kr. under namnet Parthenope. Den äldre staden ersattes omkring 470 f.Kr med en ny stad Neapolis (Nystad). Omkring 400 f.Kr. tvingades staden ta emot en betydande samnitisk bosättning. Redan 326 f.Kr. stod Neapel i förbund med Rom, där Neapel tilläts behålla sitt språk och sin författning. Ännu under kejsartid beskrevs Neapel som en grekisk stad.[1]

Neapel kom efter romarrikets fall att ingå i ostrogoternas rike, men 536 e.Kr. erövrades Neapel av härföraren Belisarius och tillhörde därefter det bysantinska riket som centrum i ett självständigt hertigdöme. Genom langobardernas erövringar kom hertigdömet att minska betydligt, men Neapel förblev bysantinskt till 800-talet, då staden blev självständig.[1]

1139 införlivades Neapel dock av normanderna i kungariket Sicilien. 1266–1442 var Neapel huvudstad i kungariket Neapel, men detta erövrades därefter av Aragonien och förenades 1501 med Spanien.[1]

Från 1300-talet fram till 1500-talet upplevde staden en ekonomisk och kulturell blomstring, och Neapel var under den här tiden en av Europas största städer. På 1600-talet inleddes dock en nedgång, 1647–1648 genomfördes en folklig revolt mot det spanska styret i Neapel, som dock slogs ned.[1]

1707 erövrades kungariket Neapel av Österrike, men det blev 1734–1806 åter spanskt. Under de spanska bourbonerna återfick staden Neapel i slutet av 1700-talet sin funktion som huvudstad. Även i den Parthenopeiska republiken som existerade 1799 under fransk kontroll, var Neapel huvudstad.

Efter franskt styre 1806–1815 blev Neapel del av kungariket Bägge Sicilierna 1816 med Neapel som dess huvudstad.[1]

Med Italiens enande 1861 blev Neapel en del av Italien. Under andra världskriget bombades staden 1942–1943 av amerikanskt bombflyg och omkring 1 900 invånare dödades. Efter att Mussolini avsatts 1943 ockuperades staden av tyska trupper. Under vad som gått till historien som De fyra dagarna i Neapel kunde invånarna av egen kraft fördriva tyskarna innan de allierade nådde staden. 1944 bombades staden av Luftwaffe.

Under 1900-talets andra hälft har Neapel haft stora problem med organiserad brottslighet och korruption. Många invånare kom att emigrera till norra Italien och Västeuropa. 1980 drabbades Neapel och Kampanien av en svår jordbävning med 2914 dödsoffer.

Under 1990-talet började korruptionen att bekämpas och staden kom att uppleva ett ekonomiskt uppsving. År 1995 blev Neapels historiska centrum uppsatt på Unescos världsarvslista. Staden var vid Italiens enande under Garibaldi dess största stad och förblev så en bit in på 1900-talet. År 1900 räknade staden 563 500 invånare medan Milano hade 491 500 och huvudstaden Rom 462 800.[2] Rom hade dock varit avsevärt större under Romarriket.

Neapel har historiskt varit en betydande stad och varianter på dess namn finns på olika språk. På svenska har staden länge hetat Neapel, invånarna har benämnts neapolitaner och sådant som kommer från staden beskrivs som neapolitanskt.[3]