Omkring Berlins slott har flera tidigare kyrkobyggnader funnits. Under medeltiden låg ett dominikanerkloster söder om slottet, som omkring 1536 byggdes ut och omvandlades till domkyrka för Berlin; dominikanermunkarna flyttade då till Sankt Pauli-klostret i Brandenburg an der Havel. 1539 infördes reformationen i Brandenburg och i och med detta blev kyrkan luthersk domkyrka i Berlin. Domkyrkan var från 1608 huvudkyrka i den ena av tvillingstaden Berlins ursprungliga städer, Cölln.

Den förfallna medeltida kyrkobyggnaden revs 1750 och ersattes då av en nybyggd barock kyrkobyggnad norr om slottet vid Lustgarten, på platsen för den nuvarande domkyrkan, dit också den kungliga begravningskryptan flyttades. Kyrkan byggdes åren 1816-1821 om i klassicistisk stil efter ritningar av Karl Friedrich Schinkel.

Efter att Berlin 1871 blivit huvudstad i Kejsardömet Tyskland ansågs den gamla domkyrkan för liten för kejsardömets representationsbehov. Arkitekten Julius Raschdorff presenterade sina planer för en ny domkyrka 1885, men först under kejsaren Vilhelm II beslutades att riva den gamla domkyrkan och uppföra en ny, som stod klar 1905.

Under andra världskriget bombades kyrkan och skadades svårt. 1975 påbörjade man återuppbyggnaden, och 1984 inleddes även restaureringen av den mycket praktfulla interiören. 1993 öppnade kyrkan igen.