Samarkand je bil ustanovljen okoli leta 700 pred našim štetjem, imenovan Afrosyob, kasneje pa Marakanda. Bilo je glavno mesto Sogdianskega imperija na območju antičnega Turana. Leta 329 pred našim štetjem ga je osvojil Aleksander Veliki. Pozneje je postal Samarkand ključni trgovski center na Svilni cesti med Kitajsko in Sredozemskim morjem.

Med 6. in 13. stoletjem je bilo mesto eden glavnih političnih in kulturnih centrov držav Srednje Azije. V različnih obdobjih se je branilo pred osvojitvijo Perzijcev, Grkov (Selevkidi) in Arabcev. V tem obdobju je bil Samarkand vključen v Turških Kaganat kot glavno mesto Sogdiana. Po osvojitvi mesta s strani arabskega kalifata v začetku 8. stoletja, je postal Samarkand pomembno središče muslimanske kulture.

Leta 1220 je bilo mesto oropano in skoraj v celoti uničeno od Mongolov oziroma Džingiskanovih vojakov.

Med vladanjem Timurja in Timuridov (1370-1499) je bil Samarkand prestolnica cesarstva in užival mir in blaginjo. Timur je postavil Samarkand na svetovni zemljevid. V obdobju vladavine Timurja in njegovih potomcev je bila zgrajena večina arhitekturnih spomenikov, ki jih vidimo danes. V manj kot 100 letih se je Samarkand spremenil v neverjetno lepo mesto, z dih jemajočimi turkiznimi kupolami in veličastnimi minareti. V najboljših časih je tu živelo 150.00 prebivalcev. Med vladanjem Ulug Bega pa je postal Samarkand največje kulturno, znanstveno in trgovsko središče tistega časa. Vse bogastvo Srednje Azije se je nakopičilo na tem mestu. V času Buharskega kanata (16. – 20. stoletje) je bil Samarkand sedež vladarjev. V tem obdobju se je začela nova faza oživitve mesta.

Leta 1868 so Samarkand osvojili ruski vojaki in ga vključili v Rusko cesarstvo.

V letih 1925-1929 je bil glavno mesto Uzbekistanske RVS. Tudi po tem, ko je bilo glavno mesto preseljeno v Taškent, je Samarkand še naprej igral pomembno vlogo v kulturnem in gospodarskem življenju v regiji. Po razglasitvi Uzbekistanske neodvisnosti leta 1991, postane Samarkand pomembno industrijsko, kulturno in turistično središče nove države.

Leta 2001 je bil Samarkand vpisan na seznam UNESCO-ve svetovne dediščine. 2750 obletnico mesta je praznoval na mednarodni ravni pod okriljem Unesca leta 2007.