Na mestu današnjega Šahrisabza se je prvotno nahajalo starodavno mesto Nautaka. Aleksandrov general Ptolemaj I. Soter je v tem mestu ujel baktrijskega vodjo Besa (Artarkserks) in s tem končal perzijsko Ahemenidsko cesarstvo. Tudi Aleksandar Veliki je, s svojo ženo Roksano, ki je bila iz baktrijske aristokratske družine, v tem mestu preživel zimo leta 328./327. pr. n. št. V obdobju Perzijskega cesarstva se je mesto imenovalo Keš ali Dilkeš (v prevodu "Srcu ljubezniv"), kasneje pa tudi "al-Qubbat eleem va al-adab" (v prevodu kupola znanosti in izobraževanja).

V letih 776-780 je tukaj našel svoje zadnje zatočišče Khashi Ibn Khakim, bolj znan kot Mukanna, vodja močnega proti arabskega gibanja. Njegova smrt in uničenje njegovega gibanja je bil zgodovinsko pomemben dogodek. S tem so avtohtoni prebivalci Movoraunnahrja izgubili možnost ponovne osvoboditve in vrnitve stare vere. Po tem dogodku, se je na tem območju trdno zasidral islam s svojo materialno in duhovno kulturo.

Po nekaterih virih se je, v družini poglavarja nomadskega plemena Barlas, 9. aprila 1336 u Šahrisabzu rodil Timur. Pod budnim očesom očeta Taraguya in mentorja Shams ad-Din Qulala je tukaj preživel mladost. Šahrisabz je postal drugo največje mesto v imperiju in uživalo zaščito dinastije Timuridov.

Okoli leta 1500 so Šahrisabz zavzeli Uzbeki, ki so vladali iz Buhare in mesto je začelo nazadovati. Obnoviti ga je dal Buharski kan Abdulah II.

Leta 1870 ga osvojijo Rusi in tako postane del ruskega Tatarstana, od leta 1924 dalje pa del sovjetskega Uzbekistana.