V roku 329 pred Kr. si mesto podmanil Alexander Veľký. V najbližších storočiach tu prebehlo viacero vpádov rôznych dobyvateľov, najpamätnejší je Džingischánov z roku 1220, kedy mesto bolo vyplienené, vypálené a zrúcané.

V 14. storočí z neho dobyvateľ Tamerlán (Timúr) urobil centrum svojej ríše a sústreďoval tu obrovský majetok získaný výbojmi. Vznikali nové ulice, parky, vodovody, univerzity, no najväčší rozmach nadobudlo mesto počas vlády Tamerlánovho vnuka Ulugbeka. Ten tu otvoril najlepšie svetové observatórium s cca 100 učencami.

Pre moslimov je Samarkand alternatívou Mekky, za život by správny moslim mal vykonať cestu do Mekky, alebo päť ciest do Samarkandu.

Od roku 2001 je mesto zapísané na zozname Svetového dedičstva UNESCO.