Cusco založili okolo roku 1200 Manco Capac so sestrou Mama Ocllo na pokyn svojho otca, ktorým bol Veľký Con Ticci Viracocha (boh stvoriteľ, hlavný boh Inkov a obyvateľov ich ríše). Podľa legendy je Cusco postavené v strede sveta a preklad jeho názvu doslova znamená "Pupok sveta". Cusco sa stalo prepychovým hlavným mestom mocnej ríše Inkov a vládlo úspešne nad 6 miliónmi obyvateľov. Toto obdobie pripomínajú mohutné hradby Sacsayhuamán, ktoré sa nachádzajú 200 metrov nad mestom, posvätné Kenko, inkské kúpele Tambo Machay, Puca Pucara, Písac, Posvätné údolie Inkov – Valle Sagrado, Ollantaytambo a vynikajúce exponáty v Museo Arqueológico.

Cusco bolo vybudované do podoby posvätného zvieraťa – pumy, ktorej brucho tvorilo rozsiahle námestie. Dnes toto námestie obklopujú arkády postavené v koloniálnom štýle, slávna katedrála s čiernym Kristom, jezuitský chrám. Budovy sú postavené na základoch inkských palácov, ktoré boli vybudované bez použitia malty z obrovských kamenných kvádrov, ktoré boli opracované tak, že sa medzi ne nedá vložiť čepeľ noža. Kresťanský kostol a dominikánsky kláštor Santo Domingo stoja na základoch, ktoré kedysi patrili najkrajšiemu a najvýznamnejšiemu chrámu inkskej ríše Coricancha – Zlatý dvor.

Keď do mesta prišiel Francisco Pizarro so svojou hordou dobrodruhov, ktorá sa hnala za zlatom a striebrom, všetko, čo bolo zo zlata a striebra roztavili, zdemolovali paláce a umelecky zdobené stavby a kameň z nich použili na výstavbu svojich kresťanských chrámov. Na pôvodne slávnostnom a kultovom námestí Inkov vzniklo námestie Plaza de Armas nového španielskeho mesta a dodnes je stredobodom Cusca. Tu stojí aj katedrála, ktorú postavili v 16. a 17. storočí na základoch paláca vládcu Viracochy. Vo vnútri katedrály je nádherne vyrezávaný chór, oltár a maľby. Vo východnej časti námestia stojí kostol La Compañía de Jesús zo 17. storočia, ktorého múr je časťou pôvodného Hadieho chrámu Inkov. Španieli stavali dnešné Cusco podľa pôvodného pôdorysu mesta a ani dve katastrofálne zemetrasenia v rokoch 1650 a 1950, ktoré narobili veľké škody, ani nasledujúca výstavba nezmenila pôvodný charakter mesta.