Sana jest jednym z najstarszych miejsc zaludnionych na świecie. Według popularnej legendy została założona przez Sema, syna Noego[1][2]. Była znana jako „Azal” w czasach starożytnych, odwołując się do Uzala, syna Joktana (arab. Qahtan) który był prawnukiem Sema. Jej obecna nazwa prawdopodobnie pochodzi od południowoarabskiego słowa „dobrze ufortyfikowany”. Arabski historyk Al-Hamdani napisał, że w Sanie została obmurowana przez Sabejczyków pod władzą Szar Autara który wybudował również Pałac Ghumdan w mieście. Ze względu na położenie, Sana służyła jako ośrodek miejski dla okolicznych plemion w tym regionie, jak i centrum handlu regionalnego w południowej Arabii. Była umieszczona na skrzyżowaniu dwóch ważnych szlaków handlowych łączących starożytny Marib na wschodzie do Morza Czerwonego na zachodzie.

Kiedy król Jusuf Asar (lub Zu Nuwas), ostatni z królów Himjarytów, był u władzy, Sana również była drugą stolicą Aksum.

Mamelucy przybyli do Jemenu w 1517 roku. Po upadku Mameluków w Egipcie z rąk Turków osmańskich, Jemen dostał się pod panowanie tureckie i podczas pierwszego panowania tureckiego między 1538-1635, Sana stała się stolicą osmańskiego wilajetu, a także w czasie drugiego panowanie tureckiego w latach 1872–1918. W 1918 r. Sana była stolicą Imama Jahji, który rządził Jemenem Północnym. Na początku 1962 roku rewolucja, która obaliła zasady imama, stała się stolicą Republiki Jemenu. Stolicą zjednoczonego Jemenu stała się w 1990 roku, gdzie została nazwana jako historyczna stolica Jemenu. W 2008 r. meczet Saliha został ukończony. Mieści on ponad 40 tys. wiernych.