Na miejscu obecnej katedry znajdowała się wczesnochrześcijańska katedra Santa Maria Maggiore i nieco większa bazylika rzymska wyświęcona później na kościół św. Tekli. Obie budowle pochodziły z wieku IV, były wielokrotnie burzone i ze zmianami odbudowywane.

Kościół katedralny w Mediolanie był głównym ośrodkiem liturgicznym rytu ambrozjańskiego[1].

Budowę obecnej świątyni rozpoczął w 1386 książę Gian Galeazzo Visconti. Zakończona została w epoce Napoleona. Katedra została wyświęcona w 1572 przez kardynała i arcybiskupa Mediolanu Karola Boromeusza. 26 maja 1805 roku Napoleon został tutaj koronowany na króla Włoch[2]. W przewadze gotycki styl budowli, w jej fasadzie jest jednak konglomeratem form barokowych i neogotyckich, które pojawiły się w czasie przebudowy w roku 1858.

Reprezentacyjny plac katedralny powstał w latach 1865–1873.