In het begin van haar ontwikkeling in het dal van Mexico is de macht verdeeld over vele hoofdmanschappen in de regio. Twee steden ontwikkelen zich tot de regionale centra, Teotihuacan in het oosten en Cuicuilco in het westen. Maar ook Tlatilco en Tlapacoya waren bloeiende ceremoniële centra. De oudste resten van een neolithisch dorp in het gebied van Teotihuacán dateren van 500 v. Chr. De oudste gebouwen uit Teotihuacán dateren van 200 v.Chr. Cuicuilco is in 200 v. Chr. door een vulkaanuitbarsting van de vulkaan Xitle begraven. Rond 100 v.Chr., na de toevloed van immigranten uit Cuicuilco, is de macht geheel bij Teotihuacan gecentreerd.

Tussen de eerste en de vijfde eeuw na Christus was de stad op haar hoogtepunt, en de meeste grote monumenten stammen uit deze tijd. Volgens Longhena was de metropool Teotihuacan tussen 250 en 650 op haar hoogtepunt, met een oppervlakte van 22 vierkante km en een bewonersaantal van 75.000 tot 200.000 mensen.[1] De indeling van de stad was zorgvuldig gepland, zelfs de rivier die door de stad stroomde was omgelegd om in het ruitpatroon te passen. Teotihuacán was de invloedrijkste stad van Meso-Amerika, Teotihuacaanse artefacten of artefacten met Teotihuacaanse invloed zijn tot in Sonora en Honduras gevonden. Desalniettemin ontbreken militaire structuren vrijwel geheel in Teotihuacán, waardoor haar dominantie waarschijnlijk eerder cultureel dan politiek was.

De Teotihuacanen hebben voor zover bekend geen geschreven bronnen nagelaten, waardoor alle informatie die we over de stad hebben afkomstig is van de archeologie en kronieken van de Maya. In Teotihuacan zijn meerdere wijken bekend die bewoond werden door buitenlanders, voornamelijk Maya en Zapoteken. Uit de Mayakronieken is ook de naam van de enige heerser van Teotihuacan waarvan de naam bekend is overgeleverd. Het gaat hier om Speerwerper Uil, die aan het eind van de 4e eeuw regeerde, en verschillende familieleden op de troon bracht in Mayastadstaten.

Rond 500 telde Teotihuacán 200.000 inwoners en besloeg de stad een oppervlakte van 25 km², wat haar groter maakte dan het keizerlijke Rome. De stad telde ongeveer zeshonderd piramides en honderd paleizen voor priesters en hoogwaardigheidsbekleders. Zij domineerde de vallei van Mexico, Puebla, Tlaxcala en Hidalgo, waar de Teotihuacaanse cultuur overheerste, maar ook elders ondergingen plaatselijke culturen haar invloed en ontstonden er culturele mengvormen.

In de zesde eeuw zette het verval van Teotihuacan in. Rond 650 werd Teotihuacan in brand gestoken en verwoest, 'wellicht na een invasie van onbekende volken of om redenen die ons onbekend zijn.' Bewoners vluchtten naar Azapozalco. In 750 was de stad verlaten. De oorzaken hiervan zijn niet geheel zeker. Waarschijnlijk heeft een klimaatverandering eraan bijgedragen, en is het laatste zetje gegeven door invallen van nomaden uit het noorden, vermoedelijk de voorouders van de Tolteken. Rond 900 was Teotihuacán definitief verlaten. Na de val van Teotihuacan ontstond een machtsvacuüm dat uiteindelijk werd opgevuld door Xochicalco.

De naam Teotihuacán werd pas eeuwen later gegeven door de Azteken. In het Nahuatl, de taal van de Azteken, betekent het "plaats waar men god wordt" of eventueel "verzamelplaats der goden". De oorspronkelijke naam - zoals de toenmalige bewoners er aan gegeven hadden - is niet bekend. Voor de Azteken was Teotihuacán de plek waar de 'Vijfde Zon' werd geschapen. Ook zou er het complete pantheon aan Azteekse goden zijn geboren. Volgens de Florentijnse codex van Bernardino de Sahagún vestigden de Azteken in Teotihuacán hun eerste heilige centrum na hun lange tocht uit het noorden, waar ze Aztlan wegens zware droogte hadden verlaten. De Azteken offerden er aan de goden, begroeven hun leiders en richtten boven hun graven piramiden op. Volgens een andere Azteekse legende waren de Zonne- en Maanpiramide de aarden heuvels, waarop de goden Tecciztecatl en Nanahuatzin boete deden, voordat ze zich in de vlammen offerden.

De Teotihuacanen hadden mogelijk wel een schrift, maar daar is niets van overgebleven. Na de val zijn delen van de stad een paar eeuwen lang tijdelijk bewoond geweest door rondtrekkende nomaden of krakers. De Azteken hadden grote eerbied voor Teotihuacan, en zij geloofden dat de stad door goden is gebouwd. Teotihuacan werd een pelgrimsoord voor de Azteken.

Teotihuacan was bij de Spanjaarden bekend. De eerste archeologen die Teotihuacan in de 19e eeuw onderzochten identificeerden het met de Tolteekse hoofdstad Tollan. Recenter onderzoek wijst echter uit dat Tollan (Tula de Allende) in de staat Hidalgo is geweest.