칙소, 촉토, 나체스 인디언들이 살고 있었으며, 1682년에 프랑스의 탐험가 르네-로베르 카블리에 드 라 살이 오대호 지역으로부터 미시시피강으로 배를 타며 내려오면서 미시시피 강 유역을 프랑스령으로 삼았다.

1718년에 프랑스의 미시시피 회사에 의해 도시가 설립되었으며 도시의 이름은 당시 루이 15세의 섭정이었던 오를레앙 공작 필리프 2세와 오를레앙 이름을 따서 명명되었다.[1] 1722년에 루이지애나 식민지의 수도가 되었다가, 1762년 루이 15세가 자기의 사촌 스페인의 카를로스 3세에게 루이지애나를 넘겨주었다. 스페인 사람인 안토니오 데 울로아가 루이지애나의 첫 총독이 되었으나, 프랑스계 주민들이 그를 싫어하여 1768년에 그를 도시 밖으로 쫓아냈다. 그러나, 1768년 스페인 군대들이 도착하여 뉴올리언스를 스페인 통치지역으로 세웠다. 1800년 프랑스가 스페인으로부터 루이지애나를 빼앗았으나, 1803년 3월까지 사실이 드러나지 않았다. 다음 달에 프랑스가 루이지애나를 미국에 팔았다.

1805년 뉴올리언스는 도시화되었다. 1812년에 루이지애나의 주도가 되었으며, 같은해 피츠버그로부터 내려온 뉴올리언스 증기선이 도착하였다. 그 배는 미시시피 강을 탐험하는 첫 배였다. 그래서 강 무역이 뉴올리언스에 붐을 일으켰다. 미영 전쟁 중에 영국군이 뉴올리언스를 점령하려 했다. 1815년 1월 8일에 일어난 전투에서는 당시 앤드류 잭슨 장군이 이끄는 군인들이 영국군을 물리쳤다. (이것을 뉴올리언스 전투라고 불린다)

전쟁이 끝나자, 강 무역이 뉴올리언스에 많은 재산들을 가져왔고 1830년에 주도를 도널드슨빌로 옮겼다. 1831년 다시 주도가 되었다가, 1838년 배턴루지로 옮겼다. 1840년에 뉴올리언스의 인구는 102,193명이었고, 미국에서 4번째로 큰 도시가 되었다. 1800년대 중반에는 독일과 아일랜드에서 온 이민들을 끌어들였다. 전문적 오페라와 극장들이 열면서 "아메리카의 파리"로 알려졌다.

남북 전쟁 중에는 데이비드 페러거트 대위가 이끄는 북군의 해군이 쳐들어왔다. 몇개의 요새들이 폭탄 투하를 내린 후, 5월 1일에 도시를 굴복시켰다. 전쟁이 끝나자, 재건되었고 흑인들과 북부 사람들이 뉴올리언스의 정부를 통치하였다. 1866년에는 투표 논쟁에 관한 흑백간의 폭동이 일어났는 데, 약 50명의 사망자(대부분 흑인들)가 생기는 결과가 생겼고 도시의 인종 차별이 더욱 심해졌다.

1960년대에는 도서관, 식당과 많은 공공 시설들이 세워졌다. 1977년에는 어니스트 N. 모리얼이 도시의 첫 흑인 시장이 되었으며, 1986년까지 그 직에 있었다. 1994년부터 2002년까지 그의 아들이 시장직을 역임하였다.

2005년 8월에 일어난 허리케인 카트리나에 의하여, 수백명의 사람들이 사망하였다. 뉴올리언스의 80%가 물에 잠기었고, 수천개의 집들을 망치고 말았다. 수많은 사람들이 도시에서 철수하였고, 대부분의 주민들은 노숙자가 되고 말았다. 많은 시설들이 회복되는 데, 수많은 세월이 걸렸다. 2006년 9월에 루이지애나 수퍼돔이 피해를 입은 이래, 처음으로 열렸다. 2007년에 공무원들은 도시의 재건을 위한 계획을 밝혔다.