Dopo aver riformato l'Impero romano, con l'entrata in vigore del sistema della tetrarchia, Diocleziano si ritirò a vita privata nel palazzo appositamente fattosi costruire dopo dieci anni dalla sua elezione come Imperatore. Vi visse dal 305 fino alla morte, avvenuta nel 313.

Nel 614 gli Avari e gli Slavi distrussero la città romana di Salona, a pochi chilometri dal palazzo di Diocleziano, ed iniziò il declino della città, quando gli abitanti si trasferirono nel palazzo fortificato.

Il palazzo oggi è quindi il centro storico della città di Spalato e numerose parti di esso sono state riusate nei secoli, permettendo la loro conservazione, seppure con le inevitabili manomissioni stratificate, fino ai giorni nostri come il mausoleo ottagonale dell'imperatore che è diventato l'attuale Duomo in epoca costantiniana.

Nel 1979 è stato iscritto dall'UNESCO nell'elenco di siti e monumenti del Patrimonio dell'umanità ed è stato restaurato in quello stesso anno.