Nel 1496, in seguito alla distruzione del villaggio e del castello di Salses da parte dell'esercito francese, i re cattolici Ferdinando II d'Aragona e Isabella di Castiglia, decisero di costruire la fortezza che venne realizzata in poco tempo, tra il 1497 e il 1504, dall'ingegnere Francisco Ramiro López sul vecchio confine tra la Catalogna e la Francia, di fronte alla fortezza francese di Leucate, poi andata distrutta. La sua costruzione sarebbe costata l'equivalente di 500 kg di oro, equivalente al 20% del bilancio del regno.

Nel 1503, mentre era ancora in costruzione, la fortezza subì e resistette a un primo assedio da parte dei francesi di Luigi XII.

Durante questo assedio ebbe luogo l'esplosione della prima galleria di mina ricordata che farà diverse centinaia di vittime. È possibile che questo episodio abbia avuto luogo nel barbacane che difendeva una seconda porta di accesso ora scomparsa, ma la cui posizione si può ancora osservare nelle importanti tracce presenti sulla muratura della facciata nord. Abbandonando questo bastione distaccato gli spagnoli si sarebbero ritirati nel forte dopo aver minato a loro volta il barbacane con una gran quantità di polvere nera e facendola esplodere. Secondo alcune cronache dell'epoca, 600 soldati francesi furono uccisi o feriti nell'esplosione.

Fu solo dopo questo infruttuoso e micidiale assedio che gli spagnoli procedettero a costruire lo spesso zoccolo in muratura che riveste la base delle cortine e delle torri. In questa occasione furono murate le feritoie e le postazioni di tiro che si trovavano alla base dei muri esterni.

Nel 1538, la fortezza riceve la visita di Carlo V.

Nel 1544, la pace firmata tra Carlo V e Francesco I portò circa un secolo di pace tra Spagna e Francia. Fu in quello stesso periodo che la fortezza cominciò a perdere a poco a poco la superiorità militare che la sua architettura innovativa gli aveva dato in quanto nel frattempo, nel nord Italia, era nata una nuova forma di fortificazione ancora più adatta a resistere all'artiglieria: il piano bastionato.

La fortezza di Salses è ancora una volta assediata durante la guerra dei Trent'anni (1618–1648), per ben tre volte in tre anni: nel 1639, nel 1640 e 1642. Il 20 luglio, 1639, dopo 40 giorni di resistenza, la fortezza cade nelle mani delle truppe francesi comandate da Enrico II di Borbone, Principe di Condé e dal maresciallo Schomberg, governatore della Linguadoca.

Nonostante ciò, la fortezza svolge comunque il suo ruolo perché le truppe francesi non sono in grado di continuare la loro offensiva. Inoltre, ben presto la guarnigione francese formata da due reggimenti per un totale di 2000 uomini sotto il comando di Roger de Bossost, conte di Espenan si ritrova assediata a sua volta da un esercito spagnolo sette volte più grande che riutilizza le opere costruite dai francesi durante il loro assedio e non smantellate. L'assedio dura dal 1º settembre 1639 al 6 gennaio 1640 quando la fame costringe gli assediati ad arrendersi.

Infine, la fortezza è definitivamente conquistata dai francesi il 5 settembre 1642.

Nel 1659 la fortezza perde il suo interesse strategico con la firma del Trattato dei Pirenei, il 16 novembre. In effetti, il trattato ratifica l'appartenenza definitiva del Roussillon alla Francia e la fortezza si trova così lontana dal confine.

In diverse occasioni, già nel 1685, poi nel 1718 e infine nel 1726, si espresse l'idea di radere al suolo la fortezza a causa del costo del suo mantenimento ma anche la sua sopravvivenza fino ad oggi fu dovuta al costo proibitivo della sua distruzione.

Nei secoli la fortezza di Salses ebbe la funzione di prigione di stato e poi, brevemente dal 1793 al 1804, la fortezza ospitò ancora una guarnigione.

Dal 1886 la fortezza di Salses è classificata Monument historique della Francia ed è visitabile a pagamento.