Il bacino del fiume è importante per quanto riguarda le origini culturali della Cina meridionale. È stato scoperto che esistono attività umane attorno all'area dell'attuale diga delle Tre gole da ben ventisette millenni, avviando il dibattito riguardo alle origini del popolo cinese.[1] Nel periodo delle primavere e degli autunni, c'erano gli Stati di Ba e Shu lungo la riva ovest del fiume, in Sichuan, nell'attuale Chongqing e nell'ovest dell'Hubei; lo Stato di Chu sorgeva verso la metà del corso, coprendo più o meno l'area di Hubei, Hunan, Jiangxi, e Anhui meridionale. Gli stati Wu e Yue si trovavano a est del fiume, nelle attuali Jiangsu, Zhejiang e Shanghai. Anche se la regione del Fiume Giallo era più ricca e prospera a quei tempi, il clima più mite e l'ambiente più pacifico resero l'area del Fiume Azzurro più adatta all'agricoltura.

Sino dalla dinastia Han, la regione del Fiume Azzurro è diventata sempre più importante per l'economia della Cina. La costruzione di sistemi di irrigazione (il più famoso è il Dujiangyan, a nord ovest di Chengdu, fatto durante il periodo dei regni combattenti) rese l'agricoltura molto stabile e produttiva. Presto, durante la dinastia Qing, i prodotti della regione chiamata Jiangnan (che include la parte meridionale dello Jiangsu, quella settentrionale dello Zhejiang, quella a sud-est dell'Anhui) costituivano un terzo del totale nazionale.

Nella storia il Fiume Azzurro è diventato parecchie volte il confine politico fra il Nord e il Sud della Cina per via della difficoltà di attraversarlo. Molte battaglie sono avvenute vicino al fiume, la più famosa delle quali è la battaglia delle scogliere rosse, nel 208 d.C., durante il periodo dei tre regni.

Nanchino è stata capitale diverse volte, anche se il più delle volte la sua autorità ricopriva solo parti della Cina meridionale, come durante il Regno Wu nel periodo dei tre regni, la dinastia Jìn, e più piccoli stati nei periodi delle dinastie del Nord e del Sud e delle cinque dinastie e dieci regni. Solamente la dinastia Ming ha occupato grandi parti della Cina dalla capitale Nanchino, anche se in seguito ha spostato la capitale a Pechino. La capitale della Repubblica di Cina è stata Nanchino dal 1911 al 1912, dal 1927 al 1937 e infine dal 1945 al 1949.