Berdasarkan penemuan di situs arkeologis Santorini, kehadiran manusia di pulau tersebut dimulai pada Masa Neolitik. Pulau ini merupakan lokasi peradaban penting sekitar tahun 3600 SM. Dulunya, Santorini dikenal dengan nama Stongili dari bahasa Yunani yang berarti "Bundar". Penemuan di kota penting dekat Akrotiri dan pantai merah menunjukkan adanya peradaban Minoa di pulau tersebut. Kota itu sangat mirip dengan Pulau Kreta yang banyak dihiasi ornamen dinding dan tembikar bergaya Minoa.[1]

Pada tahun 1500 SM, terjadi letusan gunung berapi yang menenggelamkan bagian tengah Santorini dan beberapa gempa bumi yang terjadi kemudian menyebabkan musnahnya sebagian besar pulau tersebut. Tahun 1300 SM, Fenisia menghuni pulau ini hingga 1100 SM ketika Lakonia mulai menduduki pulau tersebut dan menamaninya menjadi Thera. Pada abad e-6 dan 7 SM, Thera pernah memiliki hubungan perdagangan dan komersial dengan sebagian besar pulau dan kota yang ada di Yunani. Selama Periode Helenistik, Thera menjadi pusat perdagangan dan pangkalan angkatan laut yang penting karena posisinya yang strategis di tengah Laut Aegea.[1] Hal ini terjadi karena penguasa Dinasti Ptolemeus saat itu (penerus Alexander Agung) sedang mengkampanyekan dominasi terhadap Laut Aegea.[2]

Pada tahun 1200 dan 1579, pulau ini sempat berada di bawah kekuasaan Byzantium dan Venesia. Orang-orang Venesia mengganti nama Thera menjadi Santorini, yang diambil dari Saint Irene, sebuah gereja di pulau itu, penguasa pertama adalah Iacopo Barozzi.[3] Itu diduduki oleh Ottoman pada tahun 1537, Khayr al-Din Barbarossa, tetapi dievakuasi, dan akhirnya diduduki pada tahun 1576 oleh Piyale Pasha. Itu tetap berada di tangan Turki, untuk periode tertentu itu adalah bagian dari kadipaten Naxos yang diberikan oleh sultan kepada Josep Nasi, selama berabad-abad, tetapi dengan otonomi yang cukup besar sejak abad ke-17; Revolusi Yunani menyusul pada tahun 1821.[4] Letusan gunung berapi sempat terjadi berkali-kali di pulau ini, di antaranya pada tahun 1570-an, 1650, 1707, 1866-1870, 1925-1926, 1928, 1939-1941, dan 1950.[2]