המועדון נוסד ב-15 במאי 1910. עד עונת 1976/1977 שיחק בליגות אזוריות בהמבורג. בעונת 1952/1953 הגיע לשמינית גמר הגביע הגרמני והפסיד לקבוצת המבורן 07. בעונת 1954/1955 הגיע לשמינית גמר הגביע הגרמני והפסיד לקבוצת קיקרז אופנבך. בעונת 1965/1966 הגיע לרבע גמר הגביע הגרמני והפסיד לקבוצת נירנברג.

בעונת 1977/1978 שיחק בפעם הראשונה בבונדסליגה ובסוף העונה ירד לליגה השנייה. המועדון שיחק לסירוגין בליגה השנייה ובליגה השלישית עד עונת 1987/1988. בעונת 1986/1987 הגיע לשמינית גמר הגביע הגרמני והפסיד לקבוצת המבורג.

בסוף עונת 1987/1988 עלה לבונדסליגה ושיחק במשך 3 עונות עד עונת 1990/1991 שבסיומה ירד לליגה השנייה. המועדון שיחק בליגה השנייה עד עונת 1994/1995. בעונה זו הגיע לרבע גמר הגביע הגרמני והפסיד לקבוצת פ.צ. קייזרסלאוטרן. בסוף העונה עלה לבונדסליגה ושיחק שנתיים עד עונת 1996/1997. בעונה זו הגיע לרבע גמר הגביע הגרמני והפסיד לקבוצת אנרגי קוטבוס. בסוף העונה ירד לליגה השנייה.

המועדון שיחק בליגה השנייה עד עונת 2000/2001 שבסיומה עלה לבונדסליגה, שיחק בה עונה אחת וירד חזרה לליגה השנייה. בסיום עונת 2002/2003 נשר המועדון אל הליגה השלישית בה שיחק במשך במשך ארבע עונות. בעונת 2005/2006 הגיע לחצי גמר הגביע הגרמני והפסיד לקבוצת באיירן מינכן.

בשנת 2007 הצליח המועדון לחזור אל הבונדסליגה השנייה, ובסיום עונת 2009/2010 הצליח להעפיל אל הבונדסליגה, אך נשר ממנה כעבור עונה. המועדון משחק בליגה השנייה מעונת 2011/2012.

זנקט פאולי נחשב למועדון המשויך לשמאל הגרמני, אף אנרכיסטי והאנטי-לאומי. קבוצות האולטראס של המועדון מקיימות קשרים ענפים עם קבוצות אולטראס שמאליות ברחבי העולם, ולוקחות חלק בקמפיינים נגד גזענות, סקסיזם והומופוביה ביציעי הכדורגל.