העדויות המוקדמות ביותר לנוכחותם של מתיישבים באזור הם מלפני 7–8 אלפי שנים. שרידים של בתי כלונסאות אשר שימשו את מתיישבי האזור הם מן האלף השני והשלישי לפני הספירה. החל מן המאה הראשונה לפני הספירה הפך האזור הדרומי של אגם גארדה הכולל את סירמיונה לאתר נופש מועדף על משפחות עשירות מוורונה שהייתה אז העיר הרומית החשובה בצפון מזרח איטליה של ימינו. המשורר קאטולוס הילל את יופייה של העיר ואף החזיק בבית קייט באזור.

בשלהי העידן הרומי, המאה הרביעית והחמישית לספירה, הפכה העיר לנקודה מבוצרת לצורך הגנה על חופו הדרומי של האגם, וההתיישבות במקום המשיכה גם לאחר הכיבוש הלומברדי של צפון איטליה. בשנותיה האחרונות של ממלכת לומברדיה שימשה העיר כמרכז שיפוטי הכפופה ישירות למלך. אשתו של דסידריו (Desiderio), השליט האחרון של ממלכת לומברדיה יסדה בעיר מנזר וכנסייה.

סביב שנת 1000 לספירה הייתה סירמיונה במעמד של עיר חופשית. העיר נכבשה במאה ה-13 על ידי בני משפחת סקליארי (Scaligeri) שליטי וורונה, ומסטינו דלה סקאלה (Mastino della Scala), בנה בה ככל הנראה את הטירה שבקצה לשון היבשה. בתקופה זו שימשה העיר בין היתר כמקום מקלט למתנגדי הכנסייה בצפון איטליה.

בין השנים 1405 ועד 1797 היו העיר סירמיונה וסביבתה נתונים תחת שליטה של הרפובליקה של ונציה, ולאחר מכן עברה לשליטת האימפריה ההבסבורגית. בשנת 1860 עברה סירמיונה לשליטתה של ממלכת איטליה.

העיר והמבצר שימשו לצרכים צבאיים של שליטי האזור עד המאה ה-16, אך חיל המשמר נשאר מוצב בה עד למאה ה-19.