בני אדם התגוררו באזור סנטיאנה דל מאר כבר בתקופות פרהיסטוריות כפי שמעידה מערת אלטאמירה המתוארכת לתקופה הפלאוליתית העליונה (לפני 19 אלף עד 14 אלף שנים).

בתקופת השלטון הרומי התקיים יישוב באזור. בין השאר התגלה אופידום (מתחם מבוצר) רומי בפסגת הר אל סינצ'ו (Monte El Cincho).

על פי האגדה נזירים הביאו (מאיטליה), במאה ה-8 או ה-9, את שרידי גופתה של הקדושה הנוצרית יוליאנה מניקומדיה, והקימו את המנזר לכבודה. מועד הקמתו של המנזר אינו ידוע בוודאות אם כי מקור אחד טוען שהוא מוזכר במסמך משנת 870. מסוף המאה ה-10 המנזר התפתח הודות להיותו על אחד המסלולים של עולי הרגל בדרך לסנטיאגו דה קומפוסטלה. ב-1045 צו של פרננדו הראשון, מלך לאון, אישר את הפיכת המנזר לכנסייה קולגיאלית (אנ').

במאה ה-13 איבד המנזר את עצמאותו כשהוכפף לדיוקסיה הכנסייתית של בורגוס, דבר שהביא לתקופה של דעיכה. מאידך החלה באותה תקופת התפתחות העיירה עצמה. ב-1209 בצו של אלפונסו השמיני, מלך קסטיליה ניתן לסנטיאנה מעמד של עיר. העיירה התפתחה סביב כיכר השוק (כיום כיכר ראמון פלאיו (Plaza de Ramon Pelayo). בין השאר נבנה שם מגדל מרינו (Torre de Merino), ב-1445 חואן השני, מלך קסטיליה, הקים עבור בן בריתו, המשורר והמדינאי, אינייגו לופס דה מנדוסה (אנ') את המרקיזות של סנטיאנה והעניק לו את התואר המרקיז של סנטיאנה. סנטיאנה עצמה היוותה את בירת המרקיזות.

"תור הזהב של ספרד" הגיע לסנטיאנה בסוף המאה ה-16 ונמשך במהלך המאה ה-17. בתקופת פריחה זו עוצבה העיירה בצורתה הנוכחית ואז גם נבנו רוב הבתים ה"משומרים" (מלשון שימור) אותם רואים בעיירה כיום. באותה תקופה נבנו, מחוץ למרכז, הקומפלקסים הכנסייתיים השונים. מנזר מלכת השמים (בספרדית רחינה קואלי) (Convento de Regina Coeli) הדומיניקני, אכסניית עולי הרגל (Hospedería de Peregrinos y Transeúntes) ובתי החולים הכנסייתיים: בית החולים של החסד (Hospital de la Misericordia), ובית חולים לזרוס הקדוש (Hospital de San Lázaro de Mortera).