העת העתיקה  כיפת הקתדרלה, מן המאה ה-12

לאחר ניצחון האימפריה הרומית על הלוסטינים וכיבוש חצי האי האיברי, ניתן לעיר השם "אוקלומדורי" ("Ocellodurum", מילולית: העין של הדורו) והייתה חלק מהיספניה טארקוננסיס, והדרך הרומית בין מרידה ואסטורגה עברה בעיר.

תחת שלטון המורים כונתה העיר "סימורה" ו"אזמור", ועם הקמת ממלכת אסטוריאס הפכה העיר לנקודה אסטרטגית חשובה, כשהעיר נכבשת פעמים רבות על ידי שני הצדדים הלוחמים במהלך המאות ה-7 עד ה-11, כאשר כל כובש בתורו חיזק את ביצורי העיר. אחד המאורעות החשובים הקשורים לעיר, הוא הירצחו של סנצ'ו השני, מלך קסטיליה ולאון מחוץ לחומות העיר ב-7 באוקטובר 1072. אביו, פרדיננד הראשון, מלך קסטיליה ולאון חילק לפני מותו את ארצו לשלשת בניו, ואת העיר סמורה המבוצרת לביתו. לאחר מות האב, החלו האחים בקרבות על הירושה, כאשר לבסוף סנצ'ו הצליח לנצח את כל אחיו בעזרת אל סיד, למעט את אחותו שהתבצרה מאחורי חומות עירה. כאשר הטיל סנצ'ו מצור על העיר, הצליח אחד מאצילי העיר לרצוח את המלך, לאחר ששכנע אותו להיפגש איתו ביחידות. לאחר מותו עברה הממלכה לידי אחיו אלפונסו השישי, מלך קסטיליה ולאון, נגדו נלחם.

קרב נוסף חשוב התחולל סביב חומותיה של העיר, בין תומכיה של איזבלה הראשונה, מלכת קסטיליה, וחואנה, מלכת קסטיליה, אלמנתו של אפונסו החמישי, מלך פורטוגל. הקרב הארוך שהתחולל על העיר, טבע את הפתגם הספרדי: "No se ganó Zamora en una hora" ("סמורה לא נכבשה בשעה אחת", כלומר: מאורעות גדולים דורשים זמן, בדומה לביטוי "רומא לא נבנתה ביום אחד").

ימי הביניים

במאה ה-12 העיר הפכה לחשובה במיוחד לממלכת לאון כנגד המוראביטון והאל-מוואחידון, ובשל כך מבנים רבים מן התקופה נבנו בעיר, רבים מהם שרדו עד היום. לאחר מכן ירדה קרנה של העיר.

בעיר התגוררה קהילה יהודית ואף הייתה בה ישיבה גדולה בראשותת רבי יצחק קנפנטון, לאחר גזירות הגירוש יהודים רבים היגרו ממנה, דוגמת יעקב בן חביב, שהיגר לסלוניקי והקים בה קהילה ספרדית גדולה. בין יתר ילידי העיר שברחו ממנה בעת הגירוש ניתן לציין את רבי משה אלשקר ורבי יצחק עראמה.

בעיר נולדו המומר היהודי והמטיף הנוצרי אלפונסו דה סמורה.

העת החדשה

המאה ה-18 הביאה שגשוג מחודש לעיר, שנהנתה מהגנת הכתר הספרדי. שגשוג זה הסתיים עם השתלטות צרפת על ספרד ב-1807. במהלך מלחמת חצי האי הצטרפה העיר לכוחות המורדים בתחילת שנת 1809 ובקרב שהתחולל עם הצבא הצרפתי על גשר החוצה את אחד מיובליו של הדורה ב-6 בינואר 1809, נהרגו למעלה מ-130 תושבי העיר ועוד ככפליים פצועים ושבויים. הכיבוש הצרפתי הסתיים ב-1812, אולם השגשוג לעיר לא חזר. ב-1850 התגוררו בעיר רק כ-9,000 תושבים.

פיתוח ותיעוש ספרד, בניית מסילות רכבת וכבישים סייעו לעיר לחזור ולגדול. מסילת רכבת לעיר נבנתה ב-1864, והעיר חוברה לזרם החשמל, והחקלאות שבה לשגשג. משנת 1900 עד שנת 1991 גדלה אוכלוסיית העיר בקביעות, לעומת אוכלוסיית המחוז שהלכה וקטנה מאז שנת 1900. כך שבעוד שבשנת 1900 תושבי העיר היו רק כ-6 אחוזים מכלל תושבי המחוז, הרי שבשנת 2009 היו תושבי העיר 33.9% מכלל תושבי המחוז.