לאחר בניית העיר לראשונה, במקום נמוך הסמוך לחוף הים האגאי, פקד את העיר שיטפון גדול והרס אותה. המלך המקדוני לאסימכוס בנה את העיר מחדש ופיתח אותה במקום סמוך אך גבוה יותר, ושיכן בה את תושבי הערים לבדוס וכולופון, אותן הרס כליל בשנת 292 לפני הספירה.

על אף שנהרסה שוב ב-263 לספירה בידי הגותים, נחשבה אפסוס לעיר החשובה ביותר באימפריה הביזנטית אחרי קונסטנטינופול במאות החמישית והשישית.

בשנת 700 לספירה הגיעו לעיר הערבים. הם שדדו והרסו אותה, כולל את הנמל שלה. העיר סבלה מנטישה המונית של תושבים והצטמצמה בהדרגה. כאשר נכבשה בשנית בידי הסלג'וקים ב-1090 היא הייתה עיירה קטנה, וכאשר חזרה לשליטת הביזנטים אוכלסה שוב עד לתום שלטונם במאה ה-13. העיר ננטשה לגמרי במאה ה-15.

יוחנן בן זבדי, הידוע גם כיוחנן השליח וכיוחנן הקדוש גר בעיר במאה הראשונה לספירה. הכנסייה שבנה והקבר שלו היוו מאוחר יותר את הבסיס להיווסדה של העיר סלג'וק (Selçuk), המרוחקת שלושה קילומטרים מאפסוס. כשבעה קילומטרים משם מצוי ביתה של מריה הקדושה, אמו של ישו. הנוצרים מאמינים כי שם חיה בשנותיה האחרונות, וזו הסיבה לפופולריות של המקום בקרב צליינים.

אחת מאגרות הברית החדשה שכתב השליח פאולוס - האיגרת אל האפסים - נכתבה לתושבי העיר.

בשנת 431 נערכה במקום ועידה שהחליטה לגנות את הבישוף נסטוריוס באשמת כפירה.