העיר נוסדה בשנת 1718 על ידי מתיישבים צרפתיים בראשותו של ז'אן באפטיסט לה מויין דה ביינוי (Jean-Baptiste Le Moyne de Bienville) ונודעה בשם La Nouvelle-Orléans על שם העיר אורליאן שבצרפת. העיר נבנתה על גדות נהר המיסיסיפי, ליד אגם פונטצ'ארטריין, בקרבת נתיב סחר ששימש את האינדיאנים המקומיים. בשנת 1722 החליפה ניו אורלינס את בילוקסי והייתה לבירת לואיזיאנה הצרפתית.

בשנת 1763 הוחכרה העיר והועברה לשליטה ספרדית, אולם המתיישבים הצרפתיים התנגדו לשלטון הספרדי ופנו מספר רב של פעמים לשלטונות צרפת בבקשה להשיב את העיר לשליטה צרפתית.

השריפה הגדולה של שנת 1788 הרסה את מרבית בתי העיר, ושריפה נוספת פגעה בעיר בשנת 1795. לאחר השריפות נבנתה העיר מחדש. הרובע הצרפתי הידוע נבנה מחדש בתקופה זו והוא בנוי בסגנון ספרדי.

בשנת 1795 העניקה ספרד לארצות הברית זכות לסחור ולהשתמש בנמלי העיר. בשנת 1801 חזרה העיר לשליטת צרפת לאחר כיבוש ספרד על ידי נפוליאון. ב-1803 מכר נפוליאון את העיר לארצות הברית במסגרת רכישת לואיזיאנה. בעת הרכישה התגוררו בעיר כ-10,000 תושבים.

במהלך המאה ה-19 התפתחה העיר והפכה למטרופולין רב תרבותי. אוכלוסיית העיר כללה אמריקאים, צרפתים קריאולים ומהגרים רבים שברחו מהאיטי לאחר המהפכה שהייתה שם.

ניו אורלינס שימשה כבירת לואיזיאנה עד 1849 ולאחר מכן בין השנים 1865 ל-1880. במלחמת 1812 שלחו הכוחות הבריטיים כוח צבאי גדול שניסה לכבוש את העיר, אולם הם נבלמו סמוך לעיר באזור צ'אלמט על ידי כוחות צבא אמריקאים בהנהגת אנדרו ג'קסון (לימים, נשיא ארצות הברית) ב-8 בינואר 1815 בקרב שנודע בשם "קרב ניו אורלינס".

בשנות ה-30 וה-40 של המאה ה-19 הוכפלה אוכלוסיית העיר והגיעה ל-102,000 תושבים. בתקופה זו הייתה ניו אורלינס העיר הרביעית בגודלה בארצות הברית, והעיר השנייה בגודלה במדינות הדרום, אחרי בולטימור. אולם עם פרוץ מגפת הקדחת הצהובה בשנת 1853 נפגעה אוכלוסיית העיר, ולמעלה מ-10,000 תושבים נפטרו מהמגפה.

עד מלחמת האזרחים שימשה העיר כנמל חשוב שהיה מרכז של סחר עבדים מחד, והייתה בה האוכלוסייה הגדולה ביותר בארצות הברית של שחורים חופשיים מאידך. במהלך מלחמת האזרחים האמריקנית נכבשה העיר ללא קרב על ידי כוחות האיחוד,[1] ועל כן לא ניזוקה במהלך המלחמה, בניגוד לערים אחרות במדינות הדרום. בשנת 1884 נערך בעיר היריד הבינלאומי שמשך אליה תיירים רבים. בעיר היה רובע חלונות אדומים נודע שמשך אליו מבקרים רבים.

מאחר שרוב העיר נבנתה בגובה נמוך מפני הים בין אגם פוטצ'ארטריין לנהר המיסיסיפי, עד תחילת המאה ה-20 הותרה הבנייה רק באזורים הגבוהים שלא הוצפו. מסיבה זו הייתה לעיר צורה של חצי סהר (והיא קיבלה את הכינוי "עיר חצי הסהר"). בשנת 1910 פיתח המהנדס והמדען א. בולדווין ווד מערכת משאבות ותעלות שאפשרו את ייבוש השטחים שהאגם הציף מדי שנה וכך התאפשרה בנייה נוספת מתחת לגובה פני הים. לצורך הרחבת שטח העיר היא הוקפה בסוללות עפר ששימשו כסכר. פעולת השאיבה גרמה לשקיעה של מפלס מי התהום ובעטייה גם לשקיעה של הקרקע עליה נבנתה העיר, דבר שהגדיל את הסכנה לפגיעה במקרה של פגיעה בסכרי העפר.

ניו אורלינס הפכה למרכז תיירות חשוב, בגלל הרובע הצרפתי, מועדוני הג'אז הרבים ונהר המיסיסיפי. בנוסף נבנה בעיר אצטדיון הסופרדום, אחד מן הגדולים בעולם לפוטבול.

בשנות ה-20 של המאה ה-20 נעשו ניסיונות להפוך את מראה העיר ל"מודרנית" ו"מתקדמת". השלטונות המוניציפליים החליטו להסיר את מעקי הברזל הישנים ברחוב קנאל. בשנות ה-60 הוחלט להפסיק את פעולת החשמלית החוצה את רחוב קנאל ולהפעיל במקומה רשת אוטובוסים. שתי פעולות אלה נחשבות בפרספקטיבה מאוחרת לטעויות היסטוריות אשר פגעו באופייה וביופייה של העיר. בשנות ה-90 הוחזרה החשמלית לחלק מרחוב קנאל, ובאפריל 2004 שוחזר קו החשמלית במלואו.

ברבע האחרון של המאה ה-20 הפך ענף התיירות לענף עיקרי בכלכלת העיר, ואזור הרובע הצרפתי הפך מאזור עסקים ומגורים לאזור תיירותי.

בשנת 1984 נערכה בעיר התערוכה העולמית, מאה שנה אחרי התערוכה שנערכה בעיר ב-1884.

ב-14 בדצמבר 1996 פגעה אוניית משא בקניון ובמלון ששכנו על רציף על גדת נהר המיסיסיפי. על אף שהמלון הכולל 456 חדרים ומרכז הקניות הכולל 15 חנויות נהרסו כליל, אף אדם לא נהרג.[2]

 

ב-29 באוגוסט 2005 פגע בעיר ההוריקן הקטלני קתרינה. עם התקרב הסופה צוו תושבי העיר להתפנות, שכן 70 אחוז מן העיר נמצאים מתחת לגובה פני הים. עוצמת הפגיעה בעיר לא נצפתה בתחילה, מכיוון שעין הסערה הייתה מרוחקת כ-25 קילומטרים מהעיר. ב-30 באוגוסט נפרצו שתיים מסוללות העפר, ליד רחוב 17 בעיר, ומי אגם פוטצ'ארטריין החלו להציף את העיר. לעיר נגרמו נזקים רבים הן מההצפה אשר כיסתה 89% משטחי העיר, ובחלק מהמקומות הגיעה לגובה של 7.6 מטרים, הן מכמות המשקעים הרבה, והן מהרוחות העזות ששברו חלונות, העיפו גגות ותמרורים ועקרו עצים. הנזק לעיר עצמה הוערך בסכום שבין 10 ל-25 מיליארד דולר.[3]

לפחות 1,836 בני אדם נספו כתוצאה מהסופה, ובכך היא הפכה לאחת הסופות הקטלנית בתולדות ארצות הברית. רוב הנספים היו בני מיעוטים עניים אשר לא הצליחו להיחלץ מהעיר בכוחות עצמם. בנוסף לכך, היו דיווחים על תופעות של ביזה ופשע. על פי הערכות, הסופה גרמה לנזק של 81 מיליארד דולר (במחירי שנת 2005), אסון הטבע היקר בהיסטוריה של ארצות הברית. אזורים רבים שנפגעו, בעיקר שכונות עוני, לא שוקמו מההריסות עד היום (2010).