האזור הדרום מערבי אלסקה היה מיושב במקור על ידי אוכלוסייה ילידית במשך אלפי שנים. במהלך אמצע המאה ה-18 הכילו האיים אנאלסקה ואמאקנאק 24 יישובים עם מעל ל-1,000 ילידים. בשנת 1768 האימפריה הרוסית הקימה, באזור בו נמצא כיום היישוב, מרכז סחר פרוות ונמל. בשנת 1825 הקימה הכנסייה האורתודוקסית הרוסית מיסיון באנאלסקה. הכומר המייסד איוון ווניאמינוב למד את שפת האוכלוסייה הילידית אשר סייעה לו בכתיבת מהדורות מתורגמות בשפה המקומית לכתבי קודש במטרה לעסוק בפעילות מיסיונרית באזור. באותה התקופה (בין 1830 ל-1840) חיו בסביבות 200 עד 400 ילידים באנאלסקה.

ב-1880, לאחר עסקת רכישת אלסקה, הקימה הכנסייה המתודיסטית בתחום היישוב בית ספר ומרפאה ליתומים. ב-3 ביוני 1942, במהלך מלחמת העולם השנייה, ביצעו כוחות צבא יפנים תקיפות באנאלסקה. בעקבותיהן כמעט כל התושבים הילידים של האי נשלחו לחלק הדרום מזרחי של אלסקה ושם הם שהו עד סיום המלחמה.

כיום, מרבית תושבי אנאלסקה אינם צאצאי האוכלוסייה הילידית המקורית. התעשיות המרכזיות של אנאלסקה כיום כוללות דיג ועיבוד דגים.