התיעוד הראשון ליישוב במקום הוא מ-1452. ב-1468 נכבש האזור על ידי צבאו של מהמט השני, סולטאן האימפריה העות'מאנית. בתקופתו של הסולטאן סולימאן הראשון הורחב היישוב וחוזקו ביצוריו ובהוראתו הוחל בבנייתו של הגשר במוסטאר אשר לימים הפך לאחד מסמליה הבולטים של העיר. ב-1878 סיפחו האוסטרו-הונגרים את אזורי בוסניה והרצגובינה לשטחם, ולאחר מלחמת העולם הראשונה נכללה מוסטאר בשטחי ממלכת יוגוסלביה. באפריל 1941 תקפו מדינות הציר את יוגוסלביה והכניעו אותה תוך ימים אחדים. צבא איטליה השתלט על אזור הרצגובינה ובכלל זה העיר מוסטאר. בהמשך, נמסר השטח רשמית לחזקת הבובות של מדינת קרואטיה העצמאית שנשלטה על ידי האוסטאשה, אך בפועל שלטו האיטלקים במקום. לאחר המלחמה נכללה מוסטאר בשטחי יוגוסלביה. לאחר פירוק יוגוסלביה נכללה העיר בשטחי בוסניה והרצגובינה. בין 1992 ל-1995, במהלך מלחמת בוסניה, התחוללו באזור קרבות כבדים בין צבא יוגוסלביה לבין מגיני העיר ובמהלכם הופגזה העיר מספר פעמים ונגרמו בה נזקים כבדים. עם זאת, לא עלה בידי הצבא היוגוסלבי לכובשה.