עד שנת 183 לפנה"ס שימשה אמסיה כבירתה של ממלכת פונטוס. בשנת 70 לפנה"ס השתלטה עליה הרפובליקה הרומית, וכעבור חמש שנים הפך אותה גנאיוס פומפיוס מגנוס לבירת הפרובינקיה ביתיניה ופונטוס. מאוחר יותר שלטו בעיר הביזנטים, הסלג'וקים, הדנישמנדים והמונגולים. בתקופת האימפריה העות'מאנית שימשה העיר בסיס חשוב לצבא הסולטאן, בדרכו למלחמות מול פרס, ואף הפכה למרכז דתי חשוב, כש-18 מדרסות פעלו בה במהלך המאה ה-19.

לאחר מלחמת העולם הראשונה נערכה בעיר ועידה של התנועה הלאומית הטורקית שהתכנסה ב-21 ביוני 1919 במחנה סראידיזי (Saraydüzü Kışlası), ואשר פרסמה את חוזר אמסיה (Amasya Genelgesi), המסמך הכתוב הראשון אשר הניע את גלגליה של מלחמת העצמאות של טורקיה. ב-22 באוקטובר 1919 נפגשו מוסטפא כמאל ובכירי מפלגתו עם שר הימייה העות'מאני באמסיה, וזאת במטרה לאתר דרכים לשמירה על השלמות הלאומית. הצדדים חתמו על מזכר הבנות שנודע לימים כ"פרוטוקול אמסיה" וחשיבותו העיקרית הייתה בכך ששימש ראיה להכרתה הזמנית של הממשלה העות'מאנית באיסטנבול בתנועת הלאומית המתהווה באנטוליה.

הנוסעים בני המאה ה-16, שלמה אבן וירגה ויוסף הכהן הרופא, ציינו בכתביהם אודות עלילת דם אשר התרחשה נגד יהודי העיר בין השנים 1530-1545. מספר יהודים הואשמו ברצח אדם נוצרי מקומי והודו בכך תחת עינויים. כתוצאה מכך נתלו הנאשמים. עם שובו של הנוצרי אשר נרצח לכאורה, קבע סולימאן המפואר, סולטאן האימפריה העות'מאנית, כי האשמות עתידיות בדבר רצח על רקע ריטואל דתי ידון בבית משפט מלכותי ולא מקומי.