התיישבות האדם על גדות הלואר ויתר נהרות הסביבה החלה בתקופת האבן הקדומה. בין 10000 לפנה"ס לבין 4000 לפנה"ס הפכה בהדרגה אוכלוסיית הציידים-לקטים לאוכלוסייה החיה על חקלאות וגידול בעלי חיים. בד בבד עם נטישת האוכלוסייה המקומית את חיי הנוודות, הגיעו לאזור אוכלוסיות חקלאים שמקורם במזרח התיכון. קהילות האזור החלו להתגבש כחברות מובנות, שהובילו להתארגנותו הטריטוריאלית של העם הגאלי סביב אתרי ההתיישבות. במאה הרביעית לפנה"ס נחשבה ארץ קרנוטים (לימים פרובינציית אורליאנה – העיר אורליאן וסביבותיה) כמרכזם של הגאלים. שם התקיימו ההתכנסויות השנתיות של הדרואידים. הרבה לפני הכיבוש הרומאי, כבר היו בעמק אתרי יישוב על מקומן של כל הערים המוכרות כיום.

הכיבוש הרומאי של האזור בידי יוליוס קיסר בעת מלחמת גאליה נתקל בהתנגדות מועטה, שהלכה והתגברה. לאחר סיום המלחמה, אימצו הגאלים במהירות את אורחות החיים הרומאיות, בעיקר בערים קיימות – אורליאן, טור ואנז'ה – שהתנהלו סביב הפורום, התיאטראות והמרחצאות. התקופה הגאלו-רומאית התאפיינה בהתפתחות משמעותית של הייצור והמסחר.

הנצרות החלה להתפשט באזור החל מהמאה הרביעית, בהשפעת הבישופים של טור, אורליאן ואנז'ה. מרטן מטור, אחד מאבות הנצרות ובישוף טור משנת 371 ועד 397, היה הרוח החיה בפעילות המיסיונרית. מנזרים נוסדו באזור, כמו: פלרי ומרמוטיה. תחת שליטי השושלת הקרולינגית נוסדו בידי מקורבי קרל הגדול בתי ספר נזיריים, שהשפעתם התרבותית הייתה ניכרת. במאה השביעית כשלו כוחות המוסלמים מאנדלוסיה בניסיונם לחצות את הלואר, לכבוש את האזור ולהפיץ את האסלאם הלאה לתוך אירופה, ונהדפו בידי המצביא הפרנקי קרל מרטל בקרב טור באוקטובר 732. במאה התשיעית הצליחו הויקינגים לעלות בסירותיהם במעלה הלואר ולפשוט על ערי העמק ומנזריו.

במהלך ימי הביניים היה העמק זירת קרבות מתמשכת, למן המאה העשירית ועד המאה ה-15, תחילה כאלה שנגעו למלחמות על הכתר האנגלי, ולאחר מכן על הכתר הצרפתי. הפרק האחרון במערכות אלה היה במהלך מלחמת מאה השנים (1337-1453), עם היחלצותה של ז'אן ד'ארק לעזרת העיר אורליאן הנצורה ב-1429 והצלחתה בשחרורה ובהדיפת הכוחות האנגליים.

בתקופת הרנסאנס עלה מאוד מעמדו של עמק הלואר בממלכת צרפת. למן מלכותו של לואי האחד עשר שקבע ב-1461 את העיר טור כבירתו, ועד אנרי הרביעי שקבע אותה חזרה בפריז ב-1594, היה עמק הלואר מרכז הכובד של השלטון בממלכה. מלכי בית ולואה, אשר מצאו באיטליה סטנדרטים חדשים של אסתטיקה ואמנות, מיהרו לייבאם אל עמק הלואר בניצוחם של אמנים ואומנים איטלקיים, הבולט בהם לאונרדו דה וינצ'י. כך נולד מה שכונה לימים "הרנסאנס הצרפתי הראשון", במסגרתו שופצו הטירות המלכותיות של אמבואז ובלואה והחלו להיבנות "טירות החצר" שנועדו בראש וראשונה לעינוגים, והבולטת ביניהן טירת שאמבור.

במאות ה-17 וה-18 התחזק מעמדו של עמק הלואר כציר תחבורה ותקשורת, עם חפירתן של תעלות שאיפשרו קשר תחבורתי עם פריז. המהפכה הצרפתית עברה על עמק הלואר בשקט יחסי וללא הפרות סדר, ובאופן כללי קיבלו תושבי האזור את הסדר החדש, להוציא מרד איכרים שפרץ באזור מאג שמדרום לאנז'ו. הופעת מסילת הברזל במאה ה-19 שינתה מהותית את פני העמק, וגרמה להיעלמותה של התנועה בתעלות ולהפסקת פעולתם של מעגני הלואר.