ההתיישבות האנושית המשמעותית הראשונה באזור הורטובאג' הייתה כאשר בתחילת האלף ה-2 לפנה"ס היגרו למקום נוודים אשר הותירו אחריהם תלי קבורה, ומעבר לכך אין כמעט עדויות כלשהן לנוכחות אנושית במקום. לא אירעו באזור אירועים משמעותיים עד לתקופת קיומה של האימפריה הרומית, וגם בתקופה זו היה הורטובאג' מחוץ לגבולות האימפריה והיה מאוכלס בעיקר על ידי הסרמטים ששימשו כשכירי חרב בחיל העזר של הצבא הרומי. האווארים החלו ליישב את הורטובאג' בערך במאה ה-6 לספירה, ואת מקומם ירשו שבטים ממוצא סלאבי. המדיארים הראשונים הגיעו לאזור רק בשלהי המאה ה-9 ותחילת המאה ה-10, ומנהיגם היה ארפאד. הייתה זו תחילת התהליך שהוביל לבסוף להקמתה של הונגריה. האזור התאים במידה רבה לביות בעלי חיים והכיל שטחי מרעה נרחבים, ובתהליך התיישבות שנמשך עד ראשית המאה ה-13 הוקמו יישובים רבים בהורטובאג' על נתיב מסחר שהוביל מבודה לטרנסילבניה.

כמעט כל היישובים שהוקמו בהורטובאג' נחרבו עם פלישת המונגולים בין 1241 ל-1242, ורבים לא שוקמו לאחר שהמונגולים נסוגו מהאזור. מגפת המוות השחור, שזרעה חורבן באירופה באמצע המאה ה-14, הובילה לנטישתם ולירידה בכמות האוכלוסייה של כפרים רבים, תהליך שהואץ בעקבות התפתחותה וגדילתה של העיר דברצן. האימפריה העות'מאנית כבשה את דברצן ואת אזור הורטובאג' כולו בשנות ה-40 של המאה ה-16, וכפרים נוספים ננטשו במלחמות שפקדו את האזור עד לגירוש העות'מאנים בתחילת המאה ה-18.

בתקופת השלטון העות'מאני התגבשה הכלכלה של אזור הורטובאג', והיא התבססה על עדרי בעלי חיים שרעו במרחבים הפתוחים מתחילת האביב ועד סוף הסתיו. כלכלת המרעה חדלה להתקיים בסוף המאה ה-19, בעקבות המצב הכלכלי הירוד והשינויים בהרגלי התזונה של התושבים המקומיים. במקביל לכך החל השימוש במערכות לשליטה על זרימת המים של נהר טיסה, דבר שהוביל לייבוש שטחי מרעה לחים, לתופעה של רעיית יתר בתחילת המאה ה-20 ולהגדלת רמת הבסיסיות של הקרקע. לאורך המאה ה-20 נעשו מספר ניסיונות לגוון את השימוש בקרקעות של הורטובאג', ובהן הקמת בריכות דגים בשטח של 65 קמ"ר בשנות מלחמת העולם הראשונה ובשנות ה-50. ניסיונות ליצירת יערות וגידול אורז נכשלו בשל השינויים הכפויים בהרכב הקרקע. כיום ידוע כי תהליך הפיכת הקרקע ליותר בסיסית החל לפני כ-10,000 שנים, כאשר הטיסה החל לחצוב את דרכו דרך המישור ההונגרי הגדול וניתק נחלים רבים ממקורותיהם בהרים שמצפון להורטובאג'.