Encomendado polo rei Manuel I, pouco despois de Vasco da Gama regresar da a súa viaxe á India, financiouse en gran parte polos lucros do comercio de especias. Escollido o lugar, xunto ao río en Santa María de Belén, iníciase en 1502 a obra con varios arquitectos e construtores, entre eles Diogo Boitaca (plano inicial e parte da execución) e João de Castillo (bóvedas das naves e do transepto – esta cunha rede de nervuras en forma de estrela –, piares, porta sur, sancristía e fachada) que substitúe o primeiro en 1516/17. No reinado de Xoán III engadiuse o coro alto.

Deriva o nome por serlle entregada á Orde de san Xerónimo, nel estabelecida ata 1834. Sobreviviu ao sismo de 1755 mais foi danado polas tropas invasoras francesas enviadas por Napoleón Bonaparte no inicio do século XIX.

Inclúe, entre outros, os túmulos dos reis Manuel I e a súa muller, María, Xoán III e a súa muller Catarina, Sebastián e Henrique e aínda os de Vasco da Gama, de Luís Vaz de Camões, de Alexandre Herculano e de Fernando Pessoa.

Despois de 1834, coa expulsión das ordes relixiosas, o templo dos Xerónimos destinouse a igrexa parroquial da freguesía de Santa María de Belén.

Nunha extensión construída en 1850 está localizado o Museo Nacional de Arqueoloxía. O Museo da Mariña sitúase na ala oeste.