Ses origines remontent à 1899, quand des études préliminaires furent réalisées sur la faisabilité du tracé d'une ligne ferrée pour atteindre la Puna. En 1905 la loi nationale 4.813 autorisa le président de l'Argentine à construire la première section du chemin de fer, entre Cerrillos et Rosario de Lerma. En 1906, de nouvelles études désignèrent comme possibilités pour accéder à la Puna, soit la Quebrada de Humahuaca, soit la Quebrada del Toro. De nouvelles études suivirent afin de déterminer la meilleure alternative.

Le projet se réveilla avec l'élection comme président, en 1916, d'Hipólito Yrigoyen, qui affirma que les travaux devraient rompre « la forme primitive des terres coloniales » (la forma primitiva del solar colonial). Autour de la construction du chemin de fer se déroula dès lors une lutte d'intérêt au sein du Congrès National, entre les partisans d'une concession à une société étrangère britannique et ceux qui défendaient l'exécution des travaux par l'État argentin. En 1920 les techniciens de l'entreprise Ferrocarriles del Estado (Chemins de fer de l'État) assurèrent la viabilité du projet, avec cependant un terminus projeté au paso de Huaytiquina, et conseillèrent son exécution immédiate. À cause de son tracé projeté initialement par ce col, la branche C-14 fut aussi appelée à tort Ferrocarril Huaytiquina (ou chemin de fer d'Huaytiquina).

La construction commença en 1921 sous la direction de l'ingénieur nord américain Ricardo Fontaine Maury. En 1924 on inaugura la section allant jusqu'à Puerta Tastil.

À cette époque travailla sur le chantier, en tant que contremaître (capataz) un immigrant yougoslave du nom de Josip Broz, futur Tito, président de Yougoslavie.

En 1930 un coup d'État contre le président Yrigoyen paralysa les travaux pendant six longues années. On avait cependant réalisé quelques kilomètres supplémentaires dont le viaduc La Polvorilla, le plus important de toute la ligne, avec ses 224 mètres de long, 70 de haut et son poids de 1 600 tonnes. Maury fut congédié par l'intervention militaire. Les travaux redémarrèrent en 1936, atteignant Olacapato en 1941, Unquillal en 1944 et Tolar Grande en 1945. En 1946, le nouvel élu Juan Domingo Perón donna une nouvelle impulsion au projet. Simultanément, pour des raisons techniques, on remplaça le col de Huaytiquina par celui de Socompa, comme terminus de la ligne.

Le 17 janvier 1948, les rails arrivèrent à destination, s'unissant à Socompa avec les rails chiliens. La ligne fut inaugurée officiellement le 20 février de cette année, 49 ans après les premières études.