À l'origine, il était peuplé par les Bochimans. Ces chasseurs-cueilleurs itinérants se déplaçaient en permanence à la recherche de nourriture, à savoir des fruits, de l'eau et des animaux sauvages. Ils ont laissé des traces de leur passage sous forme de peintures sur des rochers.

Au début du XXe siècle, la région, qui allait devenir le Botswana, a été divisée en districts. À cette époque, une grande partie de la surface actuelle du parc a été classée comme terre de la Couronne. L'idée de ce parc national était de préserver la biodiversité tout en promouvant le tourisme qui a fait son apparition dès 1931. L'année suivante, 24 000 km2 autour du district de Chobe ont été officiellement déclarés comme une réserve de chasse, cette surface étant agrandie deux ans plus tard pour atteindre 31 600 km2.

En 1943, une sévère épidémie propagée par la mouche tsé-tsé a retardé la création du parc national. En 1953, le gouvernement s'est à nouveau intéressé à ce projet, ce qui a conduit à la création d'une réserve animalière de 21 000 km2, plus petite que prévue initialement, en 1960. En 1967, la réserve est devenue un parc national.

À cette époque il y avait plusieurs implantations industrielles dans la région, particulièrement à Serondela où l'industrie du bois était très présente. Ces implantations ont peu à peu été déplacées en dehors du parc et ce n'est qu'en 1975 que l'activité humaine a complètement disparu du territoire protégé. De nos jours, on peut encore voir des vestiges de l'industrie du bois à Serondela. Le parc a été légèrement agrandi à deux reprises en 1980 et 1987.