Les Anasazis occupèrent le canyon de manière continue depuis le début de l'ère chrétienne jusque vers 1300. L'âge d'or des Anasazis du canyon de Chelly se situe de 1100 à 1300. Un millier de personnes devaient occuper les différents villages du canyon. Les sites les plus connus sont White House, Antelope House et Mummy Cave. Les Anasazis désertèrent la région pour des raisons mal connues, écologiques (érosion, sécheresse) mais aussi humaines (guerres). Une partie des habitants migra vers les mesas des Hopis.

Les Navajos s'installèrent dans le canyon à partir de 1700. Ils y faisaient paître leurs troupeaux et pratiquaient une agriculture rudimentaire. En 1805, lors d'un conflit qui opposait les Navajos aux colons espagnols, un groupe de Navajos se réfugia dans le canyon del Muerto, où ils furent poursuivis par un détachement espagnol sous les ordres du lieutenant Antonio Narbona. Retranchés dans un abri sous la falaise, les Navajos furent massacrés par les soldats espagnols. La tuerie fit 115 victimes. L'endroit est encore connu sous le nom de « Massacre Cave ».

Un poste de traite est établi dans la région en 1896. Il se développe au cours du siècle suivant pour devenir un motel, le seul établissement hôtelier dans le monument, le Thunderbird Lodge.