Sollicité par le vice-roi de Sicile, Juan de Vega, Ignace de Loyola envoie Jacques Lainez avec un petit groupe de jésuites ouvrir un collège à Palerme : celui-ci ouvre ses portes le 24 novembre 1549. Le projet parallèle d’un collège arabe n’aboutira pas.

En 1553 le collège déménage et s’installe dans les bâtiments d’une ancienne abbaye basilienne, là où se trouve aujourd’hui la maison professe. L’église étant trop exiguë pour les activités pastorales et éducatives des jésuites, il est décidé de bâtir un nouvel édifice. L’architecte jésuite Giovanni Tristano en fait le dessin et dirige les travaux : ils commencent en 1564 et se terminent en 1577.

Le nombre de jésuites à Palerme augmentant, une nouvelle résidence est construite en 1583, qui aura le statut de maison professe. Le collège déménage à nouveau et s’installe au palais Bonetta d’abord, et, à partir de 1588, sur ce qui est aujourd’hui le Corso Vittorio Emanuele, près de la cathédrale de la ville.

La première église avait une nef unique, flanquée de vastes chapelles latérales et aboutissant à un transept. En 1591 pour adapter l’édifice aux exigences de grandes prédications demandant un espace plus large pour accueillir la foule, les murs mitoyens des chapelles latérales sont abattus, donnant ainsi de vastes bas-côtés à la nef centrale.

Avant même que le siècle ne s'achève on pense déjà à un nouvel agrandissement... De nouveaux travaux commencent en 1606 : les collatéraux sont transformés en nefs et de nouvelles chapelles latérales sont ajoutées de part et d’autre, servant en quelque sorte d’arcs-boutants. Un jésuite de Messine, Natale Masuccio en est le maître d’œuvre. Ce sera ensuite Tommaso Blandino (jusqu’en 1629).

La nouvelle grande église est consacrée en 1636. Quant à la décoration intérieure, commencée en 1597 elle ne se sera pas achevée avant l’expulsion des jésuites de Sicile en 1767. Elle reprendra même après leur retour en 1805...

Durant la Seconde Guerre mondiale l’église est touchée lors du bombardement de Palerme, le 9 mai 1943. Dans son effondrement la coupole entraîne une grande partie du chœur et du transept détruisant leurs décorations murales. Les dégâts sont considérables. Les travaux de reconstruction - à l’identique - sont menés rondement et l’église est rouverte au culte le 5 décembre 1954.

La communauté jésuite d’aujourd’hui (2009) n’occupe qu’un espace restreint de la maison professe qui est devenue la bibliothèque municipale de Palerme.

Une restauration complète entreprise en 2007 dure deux ans. Le 24 février 2009, la réouverture au culte est marquée par la célébration d’une messe solennelle en présence des autorités civiles et religieuses de Palerme.