Le diocèse de Chiapas est érigé le 19 mars 1539 par le pape Paul III à partir d’un territoire enlevé au diocèse d’Antequera. Son siège est à Ciudad Real (ancien nom de San Cristóbal de Las Casas), ville fondée par les conquistadors espagnols en 1528 et capitale de la province du Chiapas. Il est alors suffragant de l’archidiocèse de Séville. De 1543 à 1550, le dominicain Bartolomé de las Casas en est l’un des tout premiers évêques (Ciudad Real porte depuis 1848 son nom joint à celui de son saint patron : San Cristóbal de Las Casas).

Le 12 février 1546, le diocèse de Chiapas est intégré à la province ecclésiastique de l’archidiocèse de Mexico. De 1541 (année de la conquête espagnole) à 1561 (année de la création d’un diocèse), il exerce sa juridiction sur le Yucatán.

Le 16 décembre 1743, il devient suffragant l’archidiocèse de Santiago de Guatemala. Le 25 avril 1837, seize ans après l’indépendance du Mexique, le pape Grégoire XVI replace le diocèse du Chiapas dans la juridiction de l'archidiocèse de Mexico. Le 23 juin 1891, il est intégré à la province ecclésiastique dépendant de l'archidiocèse d'Antequera (dont le siège est à Oaxaca).

Le 19 juin 1957, il cède une partie de son territoire au nouveau diocèse de Tapachula. Le 27 octobre 1964, il se sépare d’un autre donné au diocèse de Tuxtla Gutiérrez, nouvellement créé dans la capitale de l’État du Chiapas depuis 1892. Le diocèse du Chiapas prend alors le nom de San Cristóbal de Las Casas.

Le 25 novembre 2006, il est intégré à la province ecclésiastique du Chiapas ; il est depuis suffragant de l’archidiocèse de Tuxtla Gutiérrez. Le 15 février 2016, le diocèse de San Cristóbal de Las Casas reçoit la visite pastorale du pape François.