D’après la légende, les origines de la basilique sont liées à une vision du doge Jacopo Tiepolo qui, après avoir rêvé d’un vol de colombes au-dessus d’un espace marécageux, en fit don en 1234 aux dominicains présents dans la ville depuis plus de dix ans. L’église fut alors construite immédiatement. Elle est dédiée à saint Jean et saint Paul, deux obscurs martyrs de l’Église romaine paléochrétienne du VIe siècle.

L’accroissement de l’activité des dominicains imposa rapidement un agrandissement qui fut dirigé par deux frères dominicains, Benvenuto da Bologna et Nicolo da Imola. Le chantier fut achevé en 1343 mais les travaux d’embellissement durèrent encore presque un siècle : le 14 novembre 1430, l’église fut solennellement consacrée. Elle fut ensuite continuellement enrichie de sépultures monumentales, de tableaux et de sculptures réalisés par les plus grands artistes vénitiens jusqu’à ce qu’en 1806, en pleine ère napoléonienne, les dominicains soient éloignés de leur couvent, transformé en hôpital et l’église dépouillée de nombreuses œuvres d’art. Dans la nuit du 15 au 16 août 1867, un incendie détruisit entièrement la chapelle du Rosaire, ainsi que les tableaux qui y étaient conservés. La restauration de cette chapelle ne s’acheva qu’en 1959.