Il fut construit à l'initiative et aux frais des deux plus hauts magistrats de la cité, les duumvirs quinquennaux Caius Quinctius Valgus et Marcus Porcius. Au moment de la construction de l'édifice, le mot amphithéâtre n'existait pas encore. L'inscription commémorative que nous ont laissée les commanditaires emploie le mot spectacula, c'est-à-dire « lieu de spectacles »[1].

C'est dans cet amphithéâtre qu'eut lieu en 59 ap. J.C une rixe entre la plèbe de Pompéi et celle de la ville voisine de Nocera (ville de Campanie), durant un combat de gladiateurs, qui dégénéra rapidement, à la suite de quoi Néron et le Sénat de Rome interdirent pour dix ans la tenue de combats et prononcèrent l'exil de l'organisateur du spectacle, Livinéius Régulus[2]. L'interdiction fut sans doute levée, puisque des jeux eurent lieu pour le salut de Néron, probablement en 64, peut-être sur l'intercession de son épouse, l'impératrice Poppée.

En 1748, Roque Joaquín de Alcubierre procéda à des sondages sur l'emplacement de l'amphithéâtre. Comme il était persuadé d'avoir découvert les ruines de Stabies, il baptisa l'édifice teatro stabiano. Les fouilles ne livrant pas les objets d'art qu'il recherchait, il l'abandonna pour fouiller Herculanum[3]. L'amphithéâtre ne fut finalement complètement dégagé qu'au début du XIXe siècle, en 1823[4].

En 1971, Adrian Maben tourne le film musical Pink Floyd: Live at Pompeii en utilisant, comme décor, cet amphithéâtre.

Les 7 et 8 juillet 2016, David Gilmour, l'ancien membre de Pink Floyd, y fait deux spectacles lors de sa tournée Rattle That Lock Tour. Un film, sorti en 2017, a suivi.