Kristoffer Kolumbus löysi Portobelon lahden 2. marraskuuta 1502. Portobelon kaupungin perusti Espanjan siirtokunnaksi 1597 Francisco de Valverde y Mercado, ja siitä tuli syvävetisen luonnonsatamansa vuoksi merkittävä satamakaupunki ja sota- ja kauppalaivaston tukikohta 1500-luvulta 1700-luvulle.[1] Kaupunki toimi Uuden-Granadan hopean vientisatamana Espanjaan ja se oli yksi etapeista, joiden kautta Espanjan aarrelaivastot kulkivat.[2]

Vauraus houkutteli paikalle muun muassa kaapparikapteeni Henry Morganin, joka vuonna 1668 johti joukon kaappareita ja 450 yritykseen vallata kaupungin. Morgan onnistui tavoitteissaan ja ryösti Portobeloa kahden viikon ajan riisuen sen lähes kaikista sen rikkauksista. Vaikka valtaushanke oli rohkea, Morgan ei saanut tapahtumasta hyvää mainetta, sillä hänen joukkonsa syyllistyivät lukuisiin murhiin, kidutuksiin ja raiskauksiin noina viikkoina.

16. kesäkuuta 1726 kuninkaallisen laivaston kontra-amiraali Francis Hosier aloitti Portobellon laivastosaarron, jossa piirittäjälle kävi huonommin kuin piiritettävälle. Brittimerimiehet alkoivat kuolla tauteihin, jotka lopulta vaativat 4 000 henkeä. Laivasto-osasto lopetti saarron ja vetäytyi kaupungin edustalta joulukuussa.

1. joulukuuta 1739 kuninkaallisen laivaston osasto valtasi kaupungin Portobellon taistelun jälkeen vara-amiraali Edward Vernonin johdolla. Taistelu oli ensimmäinen merkittävä sotatoimi sodassa Jenkinsin korvasta. Britit tuhosivat kaupunkia suojanneet linnakkeet ja infrastruktuurin kannalta tärkeät rakennukset. Sotatoimi pakotti myös Espanjan siirtämään kauppareittejään turvallisimmille vesille. Tuho sekä kaupan heikentyminen lamautti kaupungin kehityksen ja se melkein autioitui. Britit kokivat taistelun kostona aiemman piirityksen epäonnistumiseen ja juhlivat voittoa nimeämällä mm. Lontoon, Dublinin ja Edinburghin kaupunginosia Portobelloiksi.

Portobelon talous elpyi vasta Panaman kanaalin rakentamisen myötä yli sata vuotta taistelua ja tuhoamista myöhemmin. Vuonna 1980 kaupunkia suojaamaan 1500-luvun lopulla rakennetut linnakkeet julistettiin Unescon Maailmanperintökohteiksi.[3]