Cuscon alueella on ollut asutusta jo tuhansien vuosien ajan. Varsinaisen kaupungin perustajia on vaikea määrittää; tiedetään ainakin kolme heimoa, jotka ovat asuneet laaksossa jo ennen inkavaltion syntyä. Perustajaksi on mainittu ensimmäinen inka Manco Cápac vuoden 1200 vaiheilla, sekä inkojen yhdeksäs hallitsija Pachacútec vuonna 1438. Francisco Pizarro perusti kaupungin uudelleen Espanjan kuninkaan alaiseksi kaupungiksi vuonna 1534. Seuraavana vuonna Pizarro perusti uuden pääkaupungin Limaan. 1536 Manko Inka aloitti pitkän sodan espanjalaisvalloittajia vastaan. Lopulta vuonna 1572, sodan kestettyä 36 vuotta, Túpac Amaru alistettiin ja teloitettiin Cuscon keskustorilla.[1]