Vuonna 1885 valmistunutta Home Insurance Buildingia pidetään maailman ensimmäisenä pilvenpiirtäjänä. Rakennus oli alun perin 42 metriä korkea.

Nimi Chicago on ranskankielinen muunnos alueella asuneiden intiaanien sanasta shikaakwa, joka oli viittaus villisipulin hajuun. Alun perin tätä nimeä käytettiin Chicago-joesta, mutta sitä ryhdyttiin sittemmin käyttämään paikasta, jonne Chicagon kaupunki on rakennettu. Alueella asui 1700-luvulla potawatomi-intiaaneja, jotka olivat syrjäyttäneet varhaisemmat asukkaat miamit.[1][2]Jean Baptiste Pointe du Sable perusti vuonna 1770 paikalle ensimmäisen kauppa-aseman. Vuonna 1803 Yhdysvaltain armeija rakensi vaatimattoman linnoituksen, joka kuitenkin tuhottiin jo 1812. Vuonna 1816 intiaaniheimot luovuttivat Chicagon alueen Yhdysvalloille, ja paikalle alkoi vähitellen kasvaa asutuskeskus. Chicago sai kaupunginoikeudet 4. maaliskuuta 1837.[3]

Kaupungin kasvu liittyi 1800- ja 1900-luvuilla esiintyneeseen asutuksen laajentumiseen maan läntisempiin osiin. Chicagosta muodostui merkittävä kaupunki idästä päin saapuvien asukkaiden ansiosta. Chicagoon kyettiin matkustamaan Suurten järvien kautta ja myöhemmin rautateitse. Chicagon historiassa lihanjalostuksella on rooli, sillä keskilännen siankasvattajat toivat siat teurastettaviksi Chicagoon, josta lihatuotteet kuljetettiin idän asutuskeskuksiin. Kaupunki nousi 1920-luvulla kansainväliseen kuuluisuuteen pahamaineisten gangsteriensa ja korruptionsa vuoksi. Ennen Las Vegasin kasvua Chicago oli Yhdysvaltojen merkittävä viihde-elämän keskus.

Rautatieliikenteen nopea kehitys ja Chicagon edullinen sijainti kiihdyttivät kaupungin kasvua. Chicagon läpi kulkevat rautatielinjat yhdistivät Yhdysvaltain itä- ja länsirannikon, ja 1848 avattu Illinoisin ja Michiganin kanava yhdisti suuret järvet ja Mississippi-joen.[4] Chicagon väkiluku kasvoi 1800-luvulla räjähdysmäisesti. Väkilukua kasvattivat ennen kaikkea Euroopasta muuttaneet siirtolaiset. Kaupungista tuli 1800-luvun jälkipuoliskolla Yhdysvaltojen puutavaran- ja viljakaupan sekä lihateollisuuden keskus.

Vuonna 1871 suurin osa kaupungista paloi Chicagon suuressa palossa. Silloisessa kaupungissa oli asukkaita yli 300 000.[5] Palon vuoksi lähes koko kaupunki täytyi rakentaa uudelleen, mikä antoi suunnittelijoille vapaat kädet korjata aikaisempia ongelmia. Seuraavina vuosina Chicagon arkkitehtuuri, niin sanottu Chicagon koulu, vaikutti maailmanlaajuisesti. Maailman ensimmäinen pilvenpiirtäjä, Home Insurance Building, rakennettiin kaupunkiin vuonna 1885.[6] Kaupunki elpyi suuren palon jälkeen nopeasti, ja vuonna 1890 Chicagossa oli jo yli miljoona asukasta.[5]

Myös useat muut traagiset tulipalot ovat koetelleet Chicagoa. 602 ihmistä sai surmansa Iroquois Theatren palossa 1903.[7] Hotelli La Salle paloi 1946, ja onnettomuus vaati 61 henkeä. Vuonna 1958 katolinen ala-aste Our Lady of the Angels paloi, kun koulupäivää oli jäljellä enää vain 18 minuuttia. 92 lasta ja kolme heitä opettanutta nunnaa kuoli.

Kaupunki on tunnettu 1900-luvun alkupuolen järjestäytyneestä rikollisuudestaan. Tunnetuin gangsteri oli Al Capone. Liike-elämä on edelleen vilkasta.